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1、中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南 导读一、前言 中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗专家共识于2009 年 10 月公布以来，深受欢迎。为满足广大临床医务工作者和患者之需，2011 年 9 月编写组经协商，除更新共识外，还增加以下内容：毛细胞型星形胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤（DNET ）、节细胞瘤、一、前言“中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗”专家共识于2009 年 10 月公布以来，深受欢迎。为满足广大临床医务工作者和患者之需，2011 年 9月编写组经协商，除更新“共识”外，还增加以下内容：毛细胞型星形胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤（DNET ）、节细胞瘤、节细胞胶质瘤、WH
2、O II级胶质瘤（如弥漫性星形胶质瘤、少突胶质瘤和室管膜瘤等）、WHO III级、 IV 级中的脑胶质瘤病、髓母细胞瘤和幕上神经外胚叶瘤等。本次编写者还包括神经病理专家、神经影像学专家和康复专家。编写仍保持编写“共识”的程序，即按循证医学五级分类，随机对照试验报告统一标准（CONSORT）以及临床指南评估系统（AGREE ）程序，多人针对某一问题进行磋商，评估文献的证据质量，达成推荐级别。编写组经反复讨论和修改，制定中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南，供临床医生和有关部门参考应用。二、概述胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，主要有4 种病理类型：星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤和混合性胶质瘤
3、。WHO 中枢神经系统肿瘤分类中将胶质瘤分为 I IV 级。低级别胶质瘤（LGG,WHO I II级）常见的有毛细胞型星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤和室管膜巨细胞星形细胞瘤等。此外还包括混合型胶质神经元肿瘤，如节细胞胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤等。近30 年来，原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增。根据美国脑肿瘤注册中心统计，恶性胶质瘤约占原发性恶性脑肿瘤的70%.在恶性胶质瘤中，间变性星形细胞瘤（AA,WHO III级）和多形性胶质母细胞瘤（GBM,WHO IV 级）最常见，其中GBM 约占所有胶质瘤的50%. 胶质瘤的具体发病机制尚不明了，目前确定的两个危险因素为暴露于高剂量电离辐射和与
4、罕见综合症相关的高外显率基因遗传突变。近年来， 对 TP53基因突变、P53 蛋白表达和肿瘤干细胞的研究，是恶性胶质瘤发病机制研究的热点。目前，胶质瘤诊断主要依靠CT及 MRI,一些新的MRI,如 DTI、DWI 、PWI 、MRS 、fMRI 有助于提高诊断水平和判断预后。PET 、SPECT 有助于鉴别肿瘤复发与放射性坏死。而最终，需通过肿瘤切除术或活检术明确病理学诊断。形态观察仍是病理诊断的基础，一些分子生物学标记物对确定分子亚型、个体化治疗及临床预后判断具有重要意义，如胶质纤维酸性蛋白（GFAP ）、异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）基因、 Ki-67 抗原等（ I 级证据）。胶质瘤的治疗以
5、手术切除为主，并结合放疗和化疗等。功能MRI、术中 MRI、神经导航、皮层电刺激、术中唤醒麻醉等技术的应用有助于安全地、最大范围地切除肿瘤。 放疗可杀灭或抑制残余瘤细胞，延长生存期； 分割外放射治疗已成为恶性胶质瘤的标准疗法。近年来多种剂量分割方法、多种放疗方式 三维适形放疗 （ 3D-CRT ） 、调强放疗（ IMRT ）、间质内近距离放疗和立体定向外科等 以及新放疗设备的应用提高了放疗效果。替莫唑胺（TMZ ）同步放疗联合辅助化疗已成为新诊断GBM的标准治疗方案。如何预知恶性胶质瘤对化疗药物的反应性，降低化疗抗性是化疗的治疗焦点。内源性O6-甲基鸟嘌呤 -DNA甲基转移酶（MGMT）甲基化
6、水平及染色体1p/19q 杂合性缺失可分别作为GBM和少突胶质细胞瘤化疗反应及预后的预测因素。现今，神经影像学及胶质瘤的治疗均取得了一定的进展，但胶质瘤的预后仍无显著改善。胶质瘤的治疗需要神经外科、放射治疗科、神经肿瘤科、病理科和神经康复科等多学科合作，采取个体化综合治疗，遵循循证医学证据（尽可能基于I 级证据），优化和规范治疗方案，以期达到最大治疗效益，尽可能地延长患者无进展生存期，提高生存质量。三、影像学诊断强烈推荐胶质瘤的影像学诊断以MRI平扫加增强为主，CT为辅。 MRI平扫加增强检查不仅可鉴别胶质瘤与部分非肿瘤病变，避免不必要的手术，而且有助于胶质瘤分级、实时发现肿瘤术中移位，明确胶
7、质瘤侵犯范围，帮助肿瘤立体定向活检区域选择，有利于胶质瘤的切除和预后评估。推荐MRI特殊功能检查、PET和 SPECT用于鉴别诊断、术前评估、疗效评价和术后随访。不同胶质瘤的MRI平扫及增强扫描结果见表1. 四、病理诊断及分子生物学标记强烈推荐严格按照2007 年第四版 WHO 中枢神经系统肿瘤分类蓝皮书，对胶质瘤进行病理诊断和分级；为配合胶质瘤患者的治疗、疗效观察及判断预后，根据各级医院的实际情况，对胶质瘤进行选择性的分子生物学标记。LGG检测 IDH1 基因突变和染色体1p/19q 杂合性缺失对临床预后判断具有重要意义。具有向星形胶质细胞分化特征的胶质瘤及60% 70% 少突胶质细胞瘤对G
8、FAP 呈阳性表达（ I 级证据）。少突胶质细胞特异性核转录因子（Olig2 ）对鉴别少突胶质细胞瘤及星形细胞来源的胶质瘤具有一定的参考价值。Ki-67 增殖指数与肿瘤的分化程度、浸润或转移及预后有密切关系，是判断肿瘤预后的重要参考指标之一（I 级证据）。神经元特异核蛋白（ NeuN ）对判断肿瘤中的神经元成份具有重要意义，主要用于胶质神经元肿瘤及神经细胞瘤的诊断及鉴别诊断。根据信号转导通路相关的分子生物学标记，可将髓母细胞瘤分成若干种分子亚型，如Wnt 型、 Shh型和非 Wnt/Shh 型。这种分类对于临床制定更优化的治疗方案及准确判断预后有重要意义（II级证据），但还有待于临床病理大样本
9、量的进一步验证。强烈推荐胶质瘤分级的基本原则为以下已被广大神经病理医师所接受的7 项（I 级证据） ：瘤细胞密度； 瘤细胞的多形性或非典型性，包括低分化和未分化成分；瘤细胞核的高度异形性或非典型性，出现多核和巨核；高度的核分裂活性；血管内皮细胞增生（出现肾小球样血管增生）；坏死（假栅状坏死）和Ki-67 增殖指数升高。胶质瘤的病理诊断中，应获取最大程度的肿瘤组织标本，并由神经病理专科医师参与复检，有条件的医院可开展分子病理学检查。五、手术治疗手术切除是胶质瘤首选治疗策略。强烈推荐以最大范围安全切除肿瘤为手术基本原则。推荐不能安全全切肿瘤者，可酌情采用肿瘤部分切除术、开颅活检术或立体定向（或导航
10、下）穿刺活检术，以明确肿瘤的组织病理学诊断。强烈推荐对于局限于脑叶的原发性高级别（WHO III IV 级）或低级别（WHO II 级）恶性胶质瘤应争取最大范围安全切除肿瘤。基于胶质瘤膨胀性浸润性的生长方式及血供特点，推荐采用显微神经外科技术，以脑沟、脑回为边界，沿肿瘤边缘白质纤维束走向作解剖性切除，以最小程度的组织和神经功能损伤获得最大程度的肿瘤切除，并明确组织病理学诊断。对于优势半球弥漫浸润性生长；病灶侵及双侧半球；老年患者（65 岁）；术前神经功能状况较差（KPS3 岁；术后肿瘤残留1.5 cm3; 肿瘤局限在后颅凹而无远处转移；蛛网膜下腔无播散，无中枢外血源性转移及蛛网膜下腔转移者）儿
11、童髓母细胞瘤推荐术后化疗，但不能替代放疗，不推荐放疗前后进行夹心法化疗；高风险（年龄3 岁；术后肿瘤残留：1.5 cm3; 有肿瘤远处播散和转移者）儿童髓母细胞瘤的化疗疗效尚不理想，没有证据支持夹心法化疗能能提高总体疗效；成人髓母细胞瘤推荐术后化疗，夹心法化疗能够提高总体治疗效果。3岁髓母细胞瘤推荐术后单独化疗，大剂量冲击化疗可延缓或避免婴幼儿术后的放疗，手术全切且无转移的婴幼儿，单纯大剂量化疗可替代放疗并获得满意疗效。LGG:对全切者，无高危因素的可以观察；有高危因素的建议放疗或化疗。有残留者推荐放疗或化疗。推荐有条件的单位对LGG患者检测 1p19q 缺失，若联合缺失者可先化疗；推荐TMZ
12、作为 LGG辅助治疗的首选化疗药物。八、成人高级别复发胶质瘤与小儿髓母细胞瘤、室管膜瘤、星形细胞瘤复发的治疗与随访复发肿瘤出现明显占位效应且一般状态良好的患者，首选手术，同时结合其他治疗；首次治疗中未行TMZ联合放化疗的患者，采用标准化的TMZ联合放化疗及辅助化疗方案（Stupp 方案）；放疗和TMZ均失败后，采用临床试验性治疗，即剂量-强度 TMZ疗法、靶向分子抑制剂疗法、抗血管生成疗法、基因疗法、免疫疗法和脑内注射靶向免疫毒素等；不适合进行临床试验治疗或没有条件、途径接受临床试验治疗者，可采用贝伐珠单抗单药治疗或贝伐珠单抗联合另外第二种药物（如依立替康） 。已放疗但仍进展的间变型少突胶质细
13、胞瘤患者，选用PCV方案或 TMZ;1p/19q 位点缺失的少突细胞肿瘤对治疗的反应比较明显，提示此类患者治疗之前应明确1p/19q 位点的缺失情况。不推荐卡氯芥为首选化疗方案。骨髓储备功能差或者对化疗耐受性差的患者，选择高精度放疗（如立体定向放射外科治疗）或贝伐珠单抗单药治疗。强烈推荐复查临床基本情况，包括全身情况、认知和精神心理状况、神经系统体征及体格检查、必要的辅助检查以及影像学复查。建议多领域专家参与，包括神经外科学、放疗和化疗、神经病学、影像学、精神心理学、护理学与康复治疗学等。评估肿瘤的控制情况首选MRI平扫（ T1、 T2（Flair）、 DWI ）及 T1 增强扫描，除非有禁忌
14、（I 级证据）。目前无高级别证据来确定随访的时间及间隔。高级别星形细胞瘤，常规随访间隔为1 3 个月；低级别星形细胞瘤为3 6 个月。应根据肿瘤的组织病理、切除程度和肿瘤残余情况、是否出现新症状、是否参加了临床试验、依从性和健康状态来个体化确定随访间隔。九、中枢神经系统胶质瘤的康复治疗中枢神经系统胶质瘤是恶性肿瘤，但早期发现并经临床处理的患者，也可回归家庭，延长寿命。康复治疗可有效地改善患者的生存质量，是非常必要和重要的。中枢神经系统胶质瘤所致中枢神经受损引起的功能障碍，建议采用国际上常用的功能评定手段、量表与技术进行评定。中枢神经系统胶质瘤所致中枢神经受损引起的功能障碍的康复治疗的方法为个体化方案的综合治疗，包括物理治疗、作业治疗、言语治疗、康复工程、抗痉挛治疗、康复护理、营养支持、娱乐治疗、镇痛、心理治疗和中国传统医学治疗，并可配合相关的药物治疗等。
