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1、NCCN 乳腺癌治疗指南(2004)概述美国癌症协会估计，2004 年美国新诊断乳腺癌患者病例约 217440 例，有近 40580 患者 将死于该病。在美国乳腺癌是最常见的妇女恶性肿瘤，在癌症死因中仅次于肺癌，居第二位。过去几十年里，美国乳腺癌的发生率稳步增长，但其死亡率却逐步下降。这得益于对 乳癌的早期发现和更有效的治疗。 绝大多数乳腺癌的病因尚不清楚，许多风险因素已经确定。这些风险因素包括：女性、 年龄增长、有年轻乳腺癌患者的家族史、初潮早、绝经迟、高龄产第一胎、长期激素替代治疗、 以前有过放射治疗史、乳腺良性增生病、BRCA1 及 BRCA2 基因突变。然而，除性别为女性 的年龄增长外
2、，这些因素仅与少数乳腺癌有关。有明显乳腺癌家族史的妇女应根据 NCCN 遗传学家庭筛选指南做出评估。乳腺癌危险性增加的妇女（通常指乳腺癌 5 年风险性超过 1.67%）可考虑减少风险策略。 乳腺异常增生限于小叶和导管上皮细胞。在小叶和导管上皮细胞中，均可见到的异常 增生谱，包括：增生、不典型增生、原位癌、浸润性癌。约 85%-90%的浸润性导管癌包括特殊 型乳腺癌，如胶样癌或粘液腺癌、腺样囊性癌、管状癌，浸润性特殊型癌有独特的自然进程， 预后较好。分期美国癌症联合委员会于 2003 年 1 月采用癌症分期手册修订版（第六版），该版对乳腺癌 的 TNM 分期做了重大修改和补充。修订版不同于 AJ
3、CC1997 年版本，在分期时结合新的影 像和病理学诊断技术（例如前哨淋巴结活检和免疫组织化学技术）及作为预后因子的受侵犯 淋巴结数目（在分期方法上作为判断预后的主要参考因素）。主要改变如下：1） 以肿瘤的大小和恶性行为为基础，区分微小转移和孤立肿瘤细胞团。2） 明确前哨淋巴结活检、免疫组织化学或分子病理学技术应用指征。3） HE 染色或免疫组织化学染色确定的受累淋巴结数目影响病理 N 分期（1-3 个淋巴 结阳性为 pN1 期，4-9 个阳性为 pN2 期，10 个为 pN3 期。4） 锁骨下淋巴结转移为 N3 期。5） 内乳淋巴结（IM）转移依检查方法和有无合并腋窝淋巴结转移进行分期（仅用
4、前哨 淋巴结检查方法检测到的 IM 淋巴结阳性为 N1 期；用任何其他影像方法或临床检查检测到 的 IM 淋巴结阳性为 N2 期；合并有腋窝淋巴结转移者为 N3 期。 6） 同侧锁骨上淋巴结转移不再认为是 M1 期病变，重新分为 N3 期。 虽然确定具体 TNM 状况更加复杂化（尤其是有关淋巴结的分期），但除了有 T 任何 N3MO 病变的患者被分为 IIIC 期外，根据具体的 TNM 状况进行的分期方法仍然与以前相 同。修订后的分期系统认识到乳腺癌的异质性和制定统一资料收集标准以更好地评价特殊 亚组患者长期预后及新的影像和病理技术的影响的必要性。治疗方法一般而言，乳腺癌（除了小叶原位癌LCI
5、S的治疗包括局部手术治疗、放射治疗（RT）或 二者联合应用以及细胞毒类的化学治疗或激素治疗的全身治疗。根据一些预后和预兆的因 子选择局部或全身治疗。这些因子包括肿瘤的组织学特征、原发癌的临床及病理特征、腋窝 淋巴结状况、肿瘤激素受体水平、HER2/neu 表达水平、有无可检查到的转移病变、有无合病 症以及患者的年龄和是否已绝经等。男性亦可以发生乳腺癌，其治疗与绝经后的女性相似。 在确定治疗方法上，病人的选择也是很重要的，尤其是地可供选择治疗方法的生存率都一样 时。根据治疗方法，乳腺癌可分为：1）单纯非浸润性癌，包括导管原位癌（DCIS）和小叶原 位癌（LCIS）（0 期）；2）可手术治疗的局部
6、浸润性癌（临床 I、II 期和部分 IIIA 期肿瘤）；3）不能 手术治疗的局部浸润性癌（临床 IIIB、IIIC 期和部分 IIIA 期肿瘤）；4）转移性或复发性肿瘤 （IV 期）。本乳腺癌指南由 NCCN 乳腺癌临床实践指导小组制定。文中对乳腺癌分类依据没 有明确的说明，但参加前瞻性临床试验的患者仍是乳腺癌所有分期的最佳依据。单纯非浸润性癌（0 期） 小叶原位癌（LCIS）和导管原位癌（DCIS）与不典型增生或早期浸润性癌往往难以鉴别。 因此，必须对所有病例进行病理检查，亦可进行诊断性双侧乳房 X 线摄影以明确有无多发性 原发肿瘤存在并估计浸润性肿瘤的病变范围。治疗原位癌的目的是防止出现浸
7、润性病变，或 肿瘤局限于乳房时，对浸润成分做出诊断。在病理检查、肿瘤再切除术或乳房切除术时发现 有浸润性病变者，应根据浸润性乳腺癌相应分期指南进行治疗。小叶原位癌（LCIS）LCIS 发展为浸润性癌的危险性较低（超过 15 年发生率约为 21%）因此单纯观察仍是确 诊为 LCIS 妇女的首选。这种浸润性癌的预后较好，极少有患者在接受适当的观察时死于这 一浸润性癌。在特殊情况下，可考虑行双侧乳房切除术和乳房重建术。在诊断为 LCIS 后，双 侧乳房发生浸润性乳腺癌的风险是一样的。如果乳房切除术是降低这种风险的一种对策，那 么为使这种风险最小化必须行双侧乳房切除术。双侧乳房切除术的妇女适于行乳房重
8、建术。 LCIS 的妇女，无论是接受观察不是接受双侧乳房切除术，其预后均较好。近来 NSABP 乳腺 癌防治试验资料表明：三苯氧胺治疗 5 年，可使 LCIS 妇女发展为浸润性乳腺癌的风险下降 约 56%。因此，接受观察治疗的 LCIS 妇女服用三苯氧胺应是降低这种风险的一种对策。LCIS 病人的随访包括 5 年内每 6 到 12 月进行一次体格检查，以后每年一次。没有行双 侧乳房切除术的接受观察治疗的病人，建议每年行乳房 X 线摄影术检查。导管原位癌（DCIS）乳房 X 线摄影术或其它影像方法、体格检查或组织学活检证实病变广泛（即病变范围 2 个象限）的 DCIS 病人，需行全乳房切除术，但
9、不需要淋巴结清扫。对绝大多数病变较局 限的患者来说早期切除或再切除均可达到手术边缘阴性，因此，可选择保乳术或全乳房切除 术。尽管乳房切除术达到最大程度上的局部控制，但乳房切除术远期生存率似乎与肿瘤切除 和放射治疗相同。接受乳房切除术的妇女适于行乳房重建术。需要放疗（RT）保乳术的禁忌 征列在 BINV-D 规则里。前瞻性随机试验显示，对边缘阴性的单纯 DCIS 切除术患者，辅以 放疗可降低乳房内复发的风险，但对总体生存率无影响。尽管一些非对照试验显示，仅行肿 瘤切除术而不辅以放疗时局部复发风险亦很低，但基于随机试验的高水平依据，NCCN 指南 建议对肿瘤直径0.5cm 的 DCIS 病人在行肿
10、瘤切除术后进行辅助放疗。放疗可使保乳术后 局部复发的风险降低一半。尤其对 50 岁或低于 50 岁患者，建议使用光子束、短距离放射治 疗或电子束放射治疗加强对肿瘤床的放射，以达到最佳的局部控制。许多因素如病人年龄、 肿瘤大小和分级、手术边缘的最小宽度决定复发风险。在此病变中，对肿瘤边缘阴性没有明 确的定义。似乎有一种共识：边缘大于 10mm 是阴性和边缘小于 1mm 是不足，但对介于 1- 10mm 时的边缘状态尚未达成共识。最后，由于局部治疗方法的选择对病人的生存期没有影 响，所以应当考虑病人对可能增加的局部复发风险的接受力。对单纯 DCIS 病人不建议腋窝 清扫。然而，一小部分妇女在早期的
11、组织活检时明显是单纯 DCIS，而在外科手术时却发现有 浸润性病变。对有可能性转移至前哨淋巴结的明显单纯乳腺癌的患者在接受乳房切除术或 局部肿瘤切除术时（例如乳房尾侧），要考虑到前哨淋巴结手术。 坚硬、网状或乳突状的何种较小（小于 0.5cm）单中心、低分级 DCIS 亚型可选择下列任何一种方法：1） 切除术加放疗（RT）；2） 全乳房切除术+-乳房重建术，但不必淋巴结清扫； 3） 单独肿瘤切除术，以后随访观察。 目前，进行了一系列的前瞻性研究以探讨 DCIS 的病理分期方法的治疗 的选择。将根 据研究的结果对现行的指南进行修改。乳房 X 线摄影术检查到的 DCIS 病人，选择保乳术后，应对受
12、侵犯的乳房行术后 X 线摄影术和对标本行 X 光线摄影术检查，以确保 X 线摄影术检查到的所有 DCIS 病变被切除。一些小组成员认为，如果标本 X 线摄影明确显示异常部分（大体和微小钙化灶）在标本内，则足以证明病灶完全切除。因为针对标本 X 线摄影所示的微小钙化或大体病灶被切除是否足以证明病灶已完全切除尚有争议，因此标本 X 线摄影术这一建议属于 3 类。由于DCIS 常常在临床上具有隐蔽性，需要进一步手术，而且肿瘤边缘情况不能确定，所以一些 NCCN 协会采用夹子夹取组织的办法选定组织活检范围。从病理学上看，DCIS 在增生异常谱中介于不典型导管增生和浸润性导管癌之间。NSABP 乳腺癌防
13、治试验表明，三苯氧胺治疗不典型导管增生的病人，可使浸润性乳腺癌发生率下降 86%。这些资料也表明三苯氧胺能够大量降低良性乳腺病的发病风险。早期乳腺癌系列试验的概述分析表明，肿瘤的雌激素受体阳性或受体情况不明的妇女，接受三苯氧胺治疗 5 年，浸润性乳腺癌的发生率每年下降 47%。 NSABPB-24 试验同样发 DCIS 妇女接受保乳术（BCS）和放疗（RT）后，予以三苯氧胺治疗有益处。在这一研究中 DCIS 妇女在保乳术后，被随机分配至安慰剂组和三苯氧胺治疗组。接受三苯氧胺治疗的妇女，浸润性乳腺癌发生的绝对风险降低 5%，相对风险降低 37%，中位随访 74 个月，接受三苯氧胺治疗的妇女干部乳
14、腺癌总发生率 8.2%(浸润性占 4.0%和非浸润性占 4.2%)而接受安慰剂治疗者总发生率 13.4%(浸润性占 7.2%和非浸润性占 6.2%)NSABP B-24 雌激素受体表达的回顾性分析显示，ER 受体表达水平增高可预测三苯氧胺治疗 的益处，患者在保乳术后发生同侧和乳腺癌的风险降低。因此，对保留乳房（BCS+RT 为 1 类；单行切除术为 2A 类）和接受乳房切除术（2B 类）治疗的 DCIS 妇女，尤其是那些 ER 受体阳性的 DCIS 妇女，可考虑三苯氧胺治疗。这种治疗 的目的是减少对侧乳腺癌、二次原发乳腺癌的发生（降低风险治疗）和降低保留乳房治疗患者的同侧乳腺癌复发风险（辅助治
15、疗）。DCIS 妇女的随访包括 5 年内每 6到 12 月一次体格检查，以后每年一次。同时每年行乳房 X 线摄影术检查。I，IIA，IIB 或 T3N1MO 期浸润性乳腺癌所推荐的浸润性乳腺癌分期和检查员方法包括下列内容：体格检查、全血细胞计数、血小板计数、肝功能检验、胸部 X 光片、双侧乳房 X 线摄影术，如有必要行乳房 超声波检查、肿瘤雌激素和孕激素受体测定、HER2/neu 表达水平和病理检查。如有条件，对选择保乳术的妇女行核磁共振（MRI）检查。建议对所有新诊断为浸润性乳腺癌患者的 HER2/neu 表达水平进行测定。在复发或转移的乳腺癌的妇女中，HER2/neu 表达水平可提示预后，
16、并可预测以蒽环类为基础的辅助化疗相对于 CMF（环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶）化疗的优势及预测曲妥珠单抗治疗的益处。目前已对 HER2/neu 表达水平预测曲妥珠单抗敏感性进行了广泛的研究。通过测定基因拷贝数目（荧光原位杂交FISH、细胞表面受体数目（免疫组织化学IHC和循环受体蛋白水平来评估 HER2/neu 的表达水平。用于测定 HER2neu 表达水平的方法有几种，但只有少数获得美国 FDA 批准。这些方法包括：1）用于预测曲妥珠单抗的反应性的方法有免疫组织化学（IHC）Hercep Test(DAKO,Glostrup,Denmark)和免疫组织化学（IHC）PATHWAY Her 2(Ventana Medical System,Tucson, AZ);2）用于判断预后的 INFORM HER2/neu 荧光原位杂交试验（Ventana Medical System）3)用于判断预后、预测蒽环类抗生素敏感性及重复预测曲妥珠单抗反应性的 PathVysion HER-2 DNA Prboe Kit F
