《儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂治疗帕金森病研究现状 》由会员分享，可在线阅读，更多相关《儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂治疗帕金森病研究现状 （6页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂治疗帕 金森病研究现状 应用左旋多巴(L-Dopa)纠正帕金森病(Parkinsons disease, PD)患者脑内多巴胺递质不足是目前 PD 治疗的主要措施之一。通过合用外周多巴脱羧酶抑制剂(dopadecarboxylase inhibitor, DDC-I)大大改善了 L-Dopa 的疗效。然而复方多巴(L-Dopa/DDC-I)使用数年之后，疗效常逐渐下降，并且多数 PD 患者常伴发出现“剂末”现象、 “开关”现象、不自主运动障碍等严重并发症，因而晚期 PD 的治疗成为临床治疗的难题。研究表明，儿茶酚-氧位-甲基转移酶(catechol-O-meth
2、yltransferase, COMT)是体内多巴的重要代谢酶之一，第二代 COMT 抑制剂(catechol-O -methyltransferase inhibitor, COMT-I)通过抑制脑外和(或)脑内的 COMT 活性，提高 L-Dopa 的生物利用度，能显著改善 L-Dopa 的疗效1，2。近来第二代 COMT-I制剂中的托卡朋(tolcapone)和恩他卡朋(entacapone)开始应用于临床，我们就COMT-I 类药物的研究和应用现状做一介绍。 一、临床药理学 1.药理学：托卡朋系第二代 COMT-I 制剂，口服吸收快，生物利用度约 60%，给药后约 2 小时达血浆峰值浓
3、度，血浆半衰期约 2 小时，易透过血脑屏障进入脑内。研究表明，治疗量的托卡朋可使红细胞内的 COMT 活性抑制达 80%90%以上，使 3-氧甲基多巴(3-O-metheldopa, 3-OMD)的生成减少约 90%，L-Dopa 的生物利用度用 area under plasma concentration-time curve(AUC)值表示增加约 2 倍，半衰期延长约 2 倍3。 2恩他卡朋亦是第二代 COMT-I 制剂，口服给药吸收快，AUC 值为 29%46%，给药后 0.40.9 小时达血浆峰值浓度。体内分布呈双相性曲线，起始相半衰期为0.3 小时，终末相半衰期为 1.63.4 小
4、时，不易透过血脑屏障，故无中枢活性。恩他卡朋对人体可溶性 COMT 的活性抑制呈剂量依赖性递增，200 mg 时最大抑制作用在 40%60%之间，可使 L-Dopa 的 AUC 值提高 30%，3-OMD 的生成减少约 60%3，4。 L-Dopa 单用时，在外周血可被多巴脱羧酶(dopadecarboxylase, DDC)和 COMT代谢分解；与 DDC-I 合用时，可大大减少外周 L-Dopa 的分解，使 L-Dopa 的外周副作用明显减少而疗效显著提高。但 L-Dopa 的脱羧作用被抑制后，L-Dopa 可能更多地转向 COMT 催化途径，分解形成 3-OMD3。研究发现，COMT 与
5、 DDC 在L-Dopa 的代谢中具有同等重要的作用，与 L-Dopa/DDC-I 合用时，COMT-I 可显著抑制外周 COMT 的活性，抑制 L-Dopa 分解为 3-OMD；亦使 L-Dopa 的 AUC值增高约 2 倍，半衰期延长约 12 倍，而血浆最大浓度无明显变化5。此外，具有中枢活性的 COMT-I(如托卡朋)尚可阻断脑内 COMT 引起的 L-Dopa 和多巴胺分解，有助于进一步增强脑内 L-Dopa 的作用，但并不影响脑内 L-Dopa 的脱羧基作用。 大多数的 PD 患者随多巴治疗时间的延长而日渐出现反应性的症状波动，其部分原因可能与 L-Dopa 的血药浓度不稳和半衰期缩
6、短有关。COMT-I 通过改善 L-Dopa 的药动学，可更有效地维持 L-Dopa 血药浓度的稳定，延长其半衰期和有效作用时间，因而可部分消除晚期 PD 患者的反应性症状波动5。 32.药物相互作用：动物实验和临床研究提示，托卡朋和恩他卡朋影响阿朴吗啡、甲基多巴、异丙肾上腺素和肾上腺素等药物的代谢，如果需与之合用，上述药物均应减量。除阿朴吗啡外，托卡朋和恩他卡朋与 B 类单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase B inhibitor, MAOI-B)、左旋多巴控释片卡比多巴(帕金宁，L-Dopa/Carbidopa)或左旋多巴-苄丝肼(美多巴，L-Dopa/Berserazid
7、e)等抗 PD 药物之间无明显的药效学上的相互拮抗。但不宜与 A 类单胺氧化酶抑制剂合用3。 3.副作用： 托卡朋和恩他卡朋的副作用相似，主要是多巴胺能性的副作用，包括运动障碍、恶心、呕吐、嗜睡、幻觉、体位性低血压等，此类副反应多可通过减少多巴用量而减轻或消失。此外，尚可见非多巴胺能性副作用，包括腹泻、便秘、腹痛、头痛、尿色异常等。腹泻是较常见且需处理的副作用，绝大多数副作用随患者的逐步耐受而减轻或消失2，3，6。 二、临床试验研究 1.托卡朋：美、欧等多剂量(分别为 50、200、400 mg，每天 3 次)期临床研究表明，其与美多巴(或帕金宁)联合治疗可使伴有症状波动患者(200 mg 剂
8、量组)，治疗第 6 周时的平均“关期”时间减少 39%，平均“开期”时间增加 43%，患者的其他症状亦显著改善3，7。L-Dopa 每天用量平均减少 30%40%。不伴有症状波动的患者(200 mg 剂量组)中，帕金森病病情统一评分(unified Parkinsons disease rating scale, UPDRS)和日常生活能力评分(ability of daily life, ADL)亦显著下降。结果提示，托卡朋对伴有或不伴有症状波动的 PD 患者均有显著的疗效。 4期临床交叉对照研究表明，100 mg 和 200 mg 剂量组中 ADL 评分均显著下降，改善最明显者是 200
9、mg 剂量组8。两个剂量组患者的 UPDRS 运动评分亦显著下降，其每天 L-Dopa 用量均显著减少，200 mg 剂量组更显著。资料提示，托卡朋可显著改善 L-Dopa 的疗效，减少每天患者的 L-Dopa 用量，但对精神症状的改善作用不明显。多数研究提示，托卡朋最有效剂量为 200 mg，每天 3 次。 2.恩他卡朋：期临床研究表明，它是一种高选择性的外周 COMT-I。与 L-Dopa 合用时，可明显改善伴有和不伴有症状波动患者的症状，尤其适合于晚期伴发有症状波动的 PD 患者3，4。期临床研究显示，恩他卡朋可使伴有症状波动患者的“开期”延长 1 小时以上，而“关期”亦减少达 1 个多
10、小时9。在 L-Dopa 治疗试验中，单剂 1 次 200 mg 给药后，可增加“开期”3060 分钟。由于恩他卡朋的半衰期短于托卡朋，故恩他卡朋的给药次数应多于托卡朋，目前多数学者建议恩他卡朋需与每剂 L-Dopa 同服。多数研究提示，恩他卡朋最佳有效量为 200 mg，每天 3 次或 4 次。 三、临床应用 1.托卡朋：Limousin 等10筛选了 10 例美多巴治疗伴有症状波动的患者，分别给予 200、400 mg 托卡朋和安慰剂治疗。结果发现，200 mg 组和 400 mg 组 PD 患者的 L-Dopa 平均生物利用度分别增加 58%和 81%，血浆半衰期分别延长 64%和78%
11、，平均“开期”延长 61.7 分钟和 72.2 分钟。Davis 等11进行了一项双盲、安慰剂对照的交叉性研究，患者均长期采用帕金宁加丙炔苯丙胺治疗，所有患者均伴5有可预知的“剂末”现象，无“开关”现象。他们用 50800 mg 8 个不同剂量随机单次给药，6 小时后检查患者运动症状改善情况。结果发现，单剂 400 mg 和 800 mg可显著延长 PD 患者对 L-Dopa 治疗的反应性，运动症状显著改善。结果提示，托卡朋可作为伴有症状波动患者 L-Dopa 治疗的有效辅助药。 Kurth 等12研究了 151 例伴有运动症状波动的 PD 患者对托卡朋治疗的有效性。患者均系帕金宁治疗者，治疗
12、剂量为 50、200 及 400 mg，每天 3 次。治疗的第1 天和第 42 天对患者进行 UPDRS 评分、 “开关”现象和运动障碍症状分析。与对照组相比，各治疗剂量的托卡朋均可使“关期”平均减少 40%， “开期”平均延长25%。200 mg 和 400 mg 剂量组帕金宁的平均给药次数每天减少 1.5 次，50 mg 组无显著变化。而 3 个治疗组的每天 L-Dopa 用量均明显减少，减少最多的是 200 mg 组。患者对托卡朋耐受性良好，通过减少帕金宁用量，患者出现的多巴胺能副作用多可减少或消失。 2.恩他卡朋：KaaKKola 等13研究了恩他卡朋与标准剂、控释剂多巴 合用时对 L
13、-Dopa 的疗效和药动学影响。12 例患者中，6 例长期采用标准剂 L-Dopa/Carbidopa 治疗，另 6 例长期采用控释剂 L-Dopa/Carbidopa 治疗，其中 9 例合用丙炔苯丙胺治疗，恩他卡朋治疗期间上述药物的使用无改变。L-Dopa/Carbidopa 剂量分别为 200 mg 和 50 mg，每天 3 或 4 次，恩他卡朋的剂量为200 mg，每天 3 或 4 次。结果发现，恩他卡朋可明显改善标准剂和控释剂多巴治疗失败者的症状，控释剂组疗效略优于标准剂组。标准剂组患者的“开期”出现较控释剂组早，两组“开期”均延长约 1 小时，两组 L-Dopa AUC 值分别提高
14、33%和26%，标准剂组的最大血药浓度略有下降，控释剂组的最大血药浓度则略有上升，6血浆 3-OMD AUC 值下降 30%40%。提示恩他卡朋与标准剂或控释剂多巴合用时，均可有效地改善 L-Dopa 的疗效。 Lyytinen 等14对 MAOI-B(司来吉兰，Selegiline)、COMT-I 和 L-Dopa 联合治疗 PD 进行了临床研究。他们筛选了 13 例应用 L-Dopa/Benserazide 治疗的患者，给予 Selegiline 10 mg,每天 1 次；恩他卡朋 200 mg，每天 3 或 4 次。结果发现，恩他卡朋与 Selegiline 合用组的疗效较其与安慰剂合用
15、组更显著，提示恩他卡朋与MAOI-B 类制剂合用有协同作用。他们认为，恩他卡朋与复方多巴、Selegiline 合用是安全和有效的。 四、小结 综上所述，第二代 COMT-I 是一类高效、低毒、高选择性 COMT 抑制剂。与 L-Dopa 合用时，既可增强 L-Dopa 的疗效，又可减少 PD 患者的部分并发症。有人建议用 COMT-I+L-Dopa/DDC-I 三联疗法取代目前常用的 L-Dopa/DDC-I 二联疗法3。我们认为，至少在伴有运动症状波动的 PD 患者中可以优先考虑采用上述三联疗法。COMT-I 类药物的合理用药剂量、给药方案及其确切的疗效等将有待于临床进一步应用和总结。 参
16、考文献 1 Tolosa ES, Valldeoriola F, Marti MJ. New and emerging strategies for improving levodopa treatment. Neurology, 1994,44 (Suppl 6):S35-S44. 72 Gordin A. The efficacy and safety of COMT inhibition in clinical trials in Parkinsons disease. Mov Disord, 1996,11(Suppl 1):267-272. 3 Hietala DJ, KaaKola DS. Review of literature. In: Ari Illi, ed. Inhibition of catechol-O-transferase by entacapone: effects on haemodynamics and catecholamine m
