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1、江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译第 1 页 共 16 页采用双螺杆挤出机或捏合机制备含有交聚维酮的吲哚美辛固体散采用双螺杆挤出机或捏合机制备含有交聚维酮的吲哚美辛固体散粉末粉末Yusuke Shibataa, b, Makiko Fujiia, Yuka Sugamuraa, Ryusuke Yoshikawac, Shinji Fujimotoc, Sayaka Nakanishia, Yuya Motosugia, Naoya Koizumia, Masaki Yamadab, Kiyohisa Ouchib and Yoshiteru Watanabea论文信息论文信息：收到于 200
2、8 年 3 月 10 号；修订于 2008 年 6 月 11 号；接受于 2008 年 8 月 14 号；网上提供于 2008 年 8 月 27 日。摘要：摘要：采用双螺杆挤出机或捏合机，使人们有可能同时控制揉捏，混合和加热，来制备一种被称为交联状聚乙烯吡咯烷酮（CrosPVP）吲哚美辛（IM（吲哚美辛）的固体分散体（SD）粉末。对于挤出机或捏合机来说，要使得 IM（吲哚美辛）以无定形状态存在，必须使螺杆转速保持在 15 转/分钟或 50 转/分钟，并分别加热到 140,使 IM（吲哚美辛）和 CrosPVP（交联状聚乙烯吡咯烷酮）保持相互作用以达到无定形状态。固体分散体粉末的溶解度比结晶状
3、IM（吲哚美辛）约高 4 倍。样品在机器中的停留时间、螺杆转速和加热温度对 SD 的制备起着重要作用。尽管按照常规来讲，制备 SD 粉末需将其加热到 125 并保温 30 分钟，但是应用挤出机或捏合机生产，将其在很短的时间（ 4 分钟）内加热至低于熔点的温度（140 ）来制备 SD 粉末是更加实用的。关键词：关键词：固体分散体粉末；交聚维酮；双螺杆挤出机或捏合机；吲哚美辛1 导言：导言：在目前的制药配方中，存在的问题是药物的水溶性很差。提高溶解度是必须予以 克服一个主要障碍，那是因为研究发现，许多新药物的化学成分和高通量的筛选性能 水溶性很差，使其难以成为一种新药。提高水溶性不佳的药物的溶解度
4、和/或溶解速率是很重要的，因为这些药物的吸收率和生物利用度率比较低。各种改善水溶性很差的 药物的溶解度的方法已经被公布了出来（Simonelli et al., 1969 and Simonelli et al., 1976） ） 。其中一个方法就是使用固体分散体（SD）形成物作为载体（Sekiguchi and Obi, 1961 and Leuner and Dressman, 2000）。公布的制备 SD 的方法包括融合、溶 剂蒸发和喷雾干燥（Chiou and Riegelman, 1971, Takeuchi et al., 2004 and Asada et al., 2004）。
5、应用这些方法可能会很困难，因为易分解和热不稳定的药物，往往在溶化中 会产生一个重大的问题，如果选择适当的溶剂，还有使用溶剂法，即使用残余溶剂（ Summers 和 Enever 1976 和福特等 1979 ），在制备 SD 形式的制剂和维持其非晶体 状态（邱义仁和 Riegelman ，1971 ， Serajuddin ，1999 和柳纳和 Dressman ，2000 ）时也存在许多困难。我们开发的交聚维酮（CrosPVP（交联状聚乙烯吡咯烷酮）形式的 SD 粉体的制 备方法，是一种涉及使用机械搅拌和加热的方法。化合物之间发生的相互作用，产生 供体质子的官能团和交联状聚乙烯吡咯烷酮，当非
6、晶态化合物的浓度小于 25-50 （w/w）并保持至少 6 个月时（Fujii et al., 2005 and Shibata et al., 2007），这样江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译第 2 页 共 16 页SD 就可以通过压缩的方法直接被生产出来（Shibata et al., 2005 and Shibata et al., 2006）。 挤出机是一台连续工作的混合机，涉及的生产流程包括混炼、剪切、加热、熔化、 冷却。挤出机已广泛用于聚合物加工，并在塑料和食品工业也得到应用（Faubion et al., 1982, Munakata et al., 1989 and Sokh
7、ey et al., 1994）。当然挤出机也可用于制备 SD （Nakamichi et al., 2002, Nakamichi et al., 2004 and Wang et al., 2005）。挤出机 通过将载体和添加剂加热和熔融塑化，使得载体和添加剂从挤出机的口模部分挤出， 以获得颗粒状的 SD 。捏合机虽然没有挤压功能，但已经被用于制备 SD 。 这项研究的重点是双螺杆挤出机和双螺杆捏合机，这使人们有可能同时控制揉捏、 混合并加热，从而连续地制备 SD 粉末。对于工艺参数的影响，如螺杆转速和样品在挤 出机或捏合保留时间等，要针对制备时通过捏合机或者挤出机所取得的 SD 的特点进
8、行 调整。2 材料和方法材料和方法 2.1 材料材料交联状聚乙烯吡咯烷酮（交聚维酮，美国专利）是日本（东京）的供应商提供的 一个礼物。而吲哚美辛（IM）则是从金刚化工（富山）获得。其他化学品是标准等级 的试剂。 2.2 用挤出机或捏合机制备用挤出机或捏合机制备 SD按照 IM（吲哚美辛）与 CrosPVP（交联状聚乙烯吡咯烷酮）的比例为 1:3 （w/ w）的用量使用，利用 V 型捏合机（DV- 1，道尔顿有限公司）将 IM（吲哚美辛）和 CrosPVP（交联状聚乙烯吡咯烷酮）经过 30 分钟的混合获得一种 Pmix（物理混合物）。 挤出机和捏合挤出机的结构在图图 1 中说明。用于本研究的挤出
9、机（KEX - 25，Kurimoto, Osaka）由一个料斗，几个料桶，捏合螺杆和加热器组成。在这项研究 中不考虑模具截面挤压作用。捏合机（KRC-Kneader S1, Kurimoto）则是由一个漏斗、 混炼螺杆和加热器组成，模具截面的挤压效果一开始在这台机器上就不予考虑了。固体混合物进入料斗的速率大约是 6 克/分钟 ，喂料螺杆将其向前输送，并经过捏 合螺杆捏合，然后挤出。在挤出机中，两个螺杆的旋转方向是一致的，并保持在恒定 的螺杆旋转速度（15-200 转/分钟），并且 4 个独立的料桶加热器设定为相同的恒定的 温度（125-150 ）。在捏合机中，两个螺杆的旋转方向是相同，并保持
10、在恒定螺杆转 速（50-200 转/分钟），而且加热套保持在一个恒定的温度（125-150 ）。样品通过 挤出机或捏合处理，所产生的是 Emix（挤出混合物）和 Kmix（捏合混合物）。要求 的温度和螺杆转速分别在括号中。江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译第 3 页 共 16 页图图 1 示意示意图图 （a）挤出机及（）挤出机及（b）捏合机。）捏合机。Tmix 是通过将 Pmix（物理混合物）在高速椭圆转子式搅拌器（Theta-Composer Lab type THC, Tokujyu Kousakusyo, Kanagawa）中混合 30 分钟得到的。2.3 粒度分析粒度分析 粒度测量是筛
11、选分析方法在机械振动机 （Sonic sifter model L-3PS, Seishin Enterprise, Tokyo）进行的。对样品通过 83 个和 200 个网格（JP14th）的分子筛的情况 进行评价。粒度分布的比例计算是按照每个样品的剩余重量与筛选前重量的比较来确 定的。表格表格 1 CrosPVP（交联状聚乙烯吡咯烷酮）和（交联状聚乙烯吡咯烷酮）和 SD 的粒度分布表的粒度分布表颗粒直径 75 m75160 m160 mCrosPVP（交联状聚乙烯吡咯烷酮）52.441.85.8 SD Emix（挤出混合物） （140 C, 15 min1）24.961.813.3 SD
12、Kmix（捏合混合物） （140 C, 50 min1）16.058.525.5SD Emix（挤出混合物） （140 C, 15 min1）a33.20.965.9江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译第 4 页 共 16 页SD Kmix（捏合混合物） （140 C, 50 min1）a24.574.21.32.4 SD 的理化性质的和相关材料的理化性质的和相关材料 用粉末 X 射线衍射仪（M03X-HF, Mac Science, Yokohama）得到粉末的 X -射线衍 射（XRD）模式图，并得到了镍过滤 CuK 辐射（40 kV 及 30mA;扫描宽度为 0.1 /2.0 s 范围为
13、2 = 5.0-30.0 ） 。同时用差示扫描热量法（DSC, Thermo flex TAS200, Rigaku, Tokyo） 进行热分析。样品中含有 1 毫克的 IM（吲哚美辛），被密封在一个 铝卷曲细胞中，并在温度下降 20 /分钟的氮气氛中进行加热。结晶度的比较是使用 一个典型的 IM（吲哚美辛）峰值范围为 2 = 21.0-22.0 时 IM（吲哚美辛）的热核聚 变（H） 强度，在约 160 C 的范围内情况下计算达到峰值。使用漫反射的方法在红 外光谱仪（IRPrestige-21, Shimadzu, Kyoto） 上获得了红外线（IR）光谱。2.5 溶出度研究溶出度研究IM（
14、吲哚美辛）的溶解度的定义在各种配方中的理解是使用 JP 解体测试仪器与九 百毫升纯净水，将 50 毫克的 IM（吲哚美辛）在 37 下进行测试，搅拌速度定为 100 转/分钟，而 IM（吲哚美辛）的浓度通过测定，为紫外吸收光谱长度在 320 nm 左右。2.6 捏合力的评价捏合力的评价 使用 DSC，对样品在氮气保护下进行加热，从 25 加热至 125 或 140 的，加 热速度在 5 /分钟，在 125 或 140 保温 15-120 分钟，和然后加热到 125 或 140 至 200 ，加热速度为 20 /分钟。 2.7 保留时间的评价保留时间的评价 停留时间计算如下： 保留时间（min）
15、 =M （克） / M0 （克/分钟） 其中 M 是在机器中保留量，M0是稳流的放电速度。3 结果和讨论结果和讨论 3.1 固体分散体的制备固体分散体的制备 我们开发的 CrosPVP（交联状聚乙烯吡咯烷酮）形式的 SD 粉体的各种化合物是采 用机械搅拌和加热法制备的。加热温度是与获得非晶状态相比，相对较低的化合物的 熔点（Fujii et al., 2005 and Shibata et al., 2007） 。我们进行了实验，以确定是否可 以使用可以控制捏合，混合并加热的挤出机或捏合机同时混合和加热，从而不断获得 SD 粉末。挤出机的模具截面挤压现象不考虑，因为这项研究的样本仍然是一种粉料
16、由 Pmix（物理混合物）到 SD 的整个程序。没有挤出的功能的捏合机也用来制备 SD 。 图 2 所示的是 CrosPVP（交联状聚乙烯吡咯烷酮），IM（吲哚美辛），Pmix（物 理混合物） ， Emix（挤出混合物） （20 ，15/分钟）， Emix（挤出混合物） 江苏工业学院本科生毕业设计外文翻译第 5 页 共 16 页（ 125 ，15/分钟） ，并 Emix（挤出混合物） （140 ，15/分钟）的 X 射线衍 射图谱和 DSC 曲线。Pmix（物理混合物）的 X 射线衍射图谱的包含了许多尖锐峰值归 因于 IM（吲哚美辛）的晶型，DSC 曲线表明 IM（吲哚美辛）需要吸收相同的热量才 能达到峰值。Emix（挤出混合物）（ 20 ，15/分钟）的 X 射线衍射图谱和 DSC 曲 线与 Pmix（物理混合物）（
