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1、急性肾损伤（AKI)可表现为由多种原因造成的肾功能急剧下降，是影响多器官多系统的临床重症。按照AKI 的 RIFLE危险（Risk)、损伤（Injury)、衰竭（Failure)、丧失(Loss)、终末期肾病（End-stagerenaldisease)定义，约 8%的住院患者、超过 50%的危重病患者合并有 AKI，而罹患 AKI 并需要透析干预者占所有危重病患者的 5%，其病死率高达 30%60%。脓毒症及脓毒症休克是造成重症患者 AKI 最主要的原因，调查显示 ICU 超过 50%的 AKI 与脓毒症相关脓毒症 AKI 已成为医务工作者面临的重大医疗问题。随着医疗技术的进步，容量管理、内
2、环境监控、器官支持的水平不断提高，然而脓毒症 AKI 的病死率仍然居高不下，促使我们重新审视对脓毒症 AKI 的传统理解。本综述从发病机制、诊断、治疗等方面阐述脓毒症 AKI 研究的最新进展。一、发病机制1.低血流灌注：过去普遍认为，脓毒症 AKI 源自脓毒症休克引起的肾前性灌注不足。如果该假说成立，维持肾脏灌注应该是脓毒症 AKI 最有效的防治手段。有研究者确实观察到脓毒症减少肾脏血流；肾脏灌注不足在降低 GFR 的同时，还因缺血缺氧造成急性肾小管坏死。但 Ravikant 和 Lucas 却发现猪在脓毒症时表现为肾脏血流增加，Brenner 等在脓毒症患者的肾血管内置人监测导管后发现尽管肾
3、脏血流正常，这些患者仍发生了 AKI。需要注意的是，肾脏灌注正常并不能完全排除“缺血”在脓毒症 AKI 的发病过程中的作用，因为皮质髓质血流重分布、肾脏代谢加快造成的“相对缺血”都可能被掩盖在整体血流正常的假象下。为此 Bellomo 等动态监测了羊脓毒症 AKI 模型肾内血流和代谢的情况，却发现 AKI 时肾脏皮质髓质的血流无明显改变，也没有出现 ATP 减少等能量不足的表现，与肾动脉夹闭后缺血性 AKI 表现出的 ATP 减少的情况截然不同。高心输出量的山羊脓毒症模型在肾脏血流增加 300%的情况下，GFR 却下降 80%，血清肌酐水平升高了 4 倍。2.炎性介质释放：除全身性炎症反应综合
4、征（SIRS)以外，脓毒症患者抗炎反应的水平也决定病情进展。学者观察到脓毒症 AKI 病程中多种细胞因子的表达均有不同程度的上调，例如血浆和肾脏组织中 TNFa 的水平倍增、注射 TNFot 能显著加重脓毒症 AKI 的病情，而使用抗体中和 TNF01 可有效预防脂多糖诱发的AKI。Cunningham 等观察到 TNFa 受体 TNFRl 敲除小鼠对于腹腔注射脂多糖诱导的 AKI 具有较好的抗性。然而，在项早期脓毒症的研究中，Benes 等却发现虽然猪脓毒症模型的循环 TNFct 水平明显上升，但 AKI 组和非AKI 组之间差异无统计学意义。细胞因子不仅对肾脏实质细胞具有直接损伤，还能通过
5、促进其他炎性介质如活性氧、血栓烷 A2 等的释放，引起血管的收缩、微血栓形成等加重脓毒症 AKI。最近一项多中心研究亦指出，脓毒症 AKI 的严重程度与循环 IL-IO、IL6 以及血管性血友病因子（VWF)蛋白酶的浓度相关，细胞因子基因的多态性也可能增加脓毒症 AKI 的易感性。3.细胞凋亡：在脓毒症 AKI 患者肾活检标本中，研究者发现了肾小管上皮细胞凋亡，提示凋亡可能是脓毒症 AKI 的发病机制使用脓毒症患者的血桨刺激体外培养的肾小管上皮细胞和足细胞可诱发凋亡，据此推测体循环中的某些因子能够引起肾脏细胞的程序性死亡；抑制 Caspase 级联系统则可以改善脂多糖诱导的肾脏损伤，例如 Ca
6、spasesA 和-3 的抑制剂通过降低 NF-kB 活性、对抗 TNFot 对肾脏的损害23证实抑制上皮细胞凋亡对 AKI 具有保护作用。此外，肾小球血管内皮细胞凋亡也参与了脓毒症 AKI 的病理机制，25%在革兰阴性菌感染时，循环中的内毒素和 TNFa 等共同诱发内皮细胞凋亡和 AKI。内皮细胞损伤后微血栓形成，肾小球滤过液返漏，最终导致 GFR 的下降和 AKI6 脓毒症诱发 AKI 的可能机制如图 1。脓毒症 AKI 诊断标准：脓毒症 AKI 诊断需同时满足脓毒症和 AKI 的诊断，并排除其他导致 AKI 的病因。脓毒症是指由细菌或高度可疑感染灶弓 I 起全身感染，并至少包括体温、心率
7、、呼吸频率(或血气） 、外周血象中的两项异常。AKI 的首个诊断标准是由急性透析质量倡议小组（ADQI)于 2004 年提出的 RIFLE 标准，AKI 患者的死亡率随 RIFLE 等级等升高而增加。2007 年，急性肾损伤协作组（AKIN)制定了 AKIN 标准，强调血肌酐的动态变化。2012 年 3 月，提髙肾脏病整体预后工作组（KDIGO)发布了KDIGO 急性肾损伤临床实践指南 ，在 RIFLE 和 AKIN 标准的基础上提出了兼顾未成年人的 AKI 定义(表0KDIGO 标准涵盖了血肌酐和尿量，并考虑了血肌酐的对变化和绝对水平，从一定程度上减少了因临床指标不足而贻误AKI 诊断的情况
8、。2.早期标记物：肌酐和尿量等在 AKI 早期不够敏感，多种新标记物可能有助于脓毒症 AKI 的早期诊断。中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白（NGAL)正常情况下低水平表达于肾脏、乳腺、肝脏等器官，AKI 时远端肾小管高表达 NGAL 并经尿液排出，2h 左右尿 NGAL 水平即显著升高。2009 年一项 Meta 分析发现 NGAL 对 AKI 的诊断比值比为 18.6，曲线下面积为 0.815，认为 NGAL 可以作为诊断 AKI 的有效指标。肾脏损伤分子-I(KIM-I)由损伤的近端肾小管上皮细胞分泌，其他组织器官损伤均不会升高尿 KIM-I 水平，具有较好的特异性，目前已有能快速检测
9、KIM-I 的试纸。肝脂肪酸结合蛋白（L-FABP)是一种由近端肾小管分泌的蛋白。研究者发现脓毒症 AKI 病死者平均 L-FABP浓度显著高于存活者，其曲线下面积达到 0.99，提示 L-FABP 对预后评估有一定价值，高迁移率族蛋白-I(HMGB-I)是高度保守的染色质蛋白，脓毒症患者血清中 HMGB-I 维持在较髙水平，为脓毒症 AKI 的监测提供了新的时间窗。其他 AKI 的标记物包括尿 P2-微球蛋白、尿 N-乙酰-P-D-氨基葡萄糖苷、白蛋白等，但易受炎症状态、营养水平等混杂因素的影响。上述研究多基于缺血性或药物相关 AKI 模型，其在脓毒症 AKI 中的早期诊断价值需要更多实验予
10、以明确。三、治疗1.改善肾脏灌注：脓毒症休克常由微循环障碍引起，而心排量却可能增加；脓毒症休克患者补液充分性常较难判断。有学者提出使用血浆乳酸水平、混合静脉氧饱和度、胃黏膜内 PH 值等参数，但尚无一项指标能整体反映容量复苏的充分性。目前最好的评估方法仍是建立在临床指标(平均动脉压、尿量、皮肤颜色等）和实验室指标（乳酸等）基础上的综合判断。一项比较人白蛋白和生理盐水的随机对照实验认为两者治疗 AKI 的扩容效果和疾病转归差异并无统计学意义。羟乙基淀粉溶液是另一种常用的扩容胶体液，但对于 AKI 的作用存在争议。Meta 分析认为羟乙基淀粉会增加脓毒症患者并发 AKI 的风险以及病死率。因此 K
11、DIGOAKI 指南推荐在不存在失血性休克的情况下，使用等张晶体液进行 AKI 的扩容治疗，而对于脓毒症 AKI 患者应避免使用羟乙基淀粉扩容。对于脓毒症 AKI 患者，单纯补液常不足以维持组织灌注，此时需要同时使用血管活性药物。多巴胺能选择性增加内脏血流，被视作升压的一线用药。但一项大型随机对照实验认为低剂量多巴胺并不能保护肾功能，因此最新的 KDIGOAKI 指南不推荐应用多巴胺治疗 AKI。去甲肾上腺素有强烈的缩血管和升压效果，但存在影响外周灌注的风险。研究发现利尿剂除能增加尿量外，对肾功能并无实质性改善，甚至有恶化肾功能的风险，指南不推荐在无容量负荷过重时使用利尿剂进行 AKI 的预防
12、和治疗。2.肾脏替代治疗（RRT)：ADQI 小组曾建议在肌酐升高倍、GFR 降低50%或尿量超过 12h0.5mlh-1kg-1 时予以 RRT，但由于上述指标有一定滞后性，学界对开始 RRT 的时机仍有争议 92012 年 KDIGOAKI 指南并没有对开始 RRT 的指征作出明确规定，而是建议临床医生根据患者实际情况进行调整。动物研究发现早期行 RRT 可改善脓毒症存活率，回顾性的临床实验也认为早期给予 RRT 可改善患者预后。KDIGOAKI 指南建议患者肾功能已恢复或拟姑息治疗时停止 RRT，但撤机的具体指征仍不明确。与传统的间断性血液透析相比，持续性 RRT 治疗时间长、单位时间治
13、疗剂量小、血流动力学干扰轻，在脓毒症 AKI 治疗中具有广阔的应用前景。研究发现血液滤过治疗脓毒症的效果优于血液透析滤过，可能与对流模式对细胞因子的有效清除有关，但一项针对儿童的观察性研究则认为两种模式差异无统计学意义。近年来新型 RRT 取得了长足进展，如脉冲式高容量血液滤过可能改善脓毒症 AKI 患者的血流动力学；高截止血液滤过能较有效地清除大分子炎性介质；持续性缓慢低效透析易于维护、花费少；生物人工肾可加速循环中炎性因子的清除、模拟肾小管的代谢和内分泌功能，有利于纠正机体异常免疫状态；血浆吸附能有效减少细胞间黏附分子，抑制白细胞的募集。Ronco 等比较了不同超滤剂量对 AKI 预后的影
14、响，认为较大的剂量能提高患者存活率。但此后的多篇报道则认为治疗剂量对存活率无显著影响，例如 RENAL 研究将 1508 例接受持续性血液透析滤过的患者分为高剂量组(33.412.8)mlkg-1h-1 和低剂量组(2217.8)mlkg-1h-1，两组的 90d 生存率和肾脏存活率差异无统计学意义。综合现有证据应认为，治疗 AKI 倾向于标准 RRT 剂量、而非一味加大治疗强度。3.其他治疗：机械通气有助于稳定机体内环境，为脓毒症 AKI 患者肾功能恢复创造条件；呼气末正压（PEEP)模式虽然可改善氧合，但存在引起气道损伤、扰乱血流动力学的风险。合并急性呼吸窘迫综合征的脓毒症患者采取俯卧位能
15、改善氧合、减少二氧化碳分压，但并不能增加患者生存率。需要注意的是，机械通气可能会进一步引起肺内和血浆中炎性介质的释放，造成肾脏损害；应用低潮气量通气的患者则不易发生 AK。因此对需机械通气的脓毒症 AKI 患者应谨慎使用高潮气量的治疗参数。Hebbar 等发现，低剂量的糖皮质激素能够降低脓毒症休克患者的病死率，但使用指征较难把握。Caspase 系统及其上游的 MEK、GSK3p 分子等是介导凋亡的信号通路，研究发现 Caspase 抑制剂zVAD、MEK 抑制剂 U0126、GSK3p 抑制剂 TDZD-8 对动物 AKI 模型有保护作用。其他治疗还包括抗氧化剂、TWFct 抑制剂、血管内皮
16、生长因子等。虽然这些药物在动物实验中显出良好的治疗作用，但临床研究中还没有确切结论。四、结语脓毒症 AKI 是临床常见危重症。过去认为脓毒症 AKI 是由肾脏低灌注引起，但研究发现在肾脏血流正常甚至增加的情况下仍可能发生 AKI；而炎性因子风暴、细胞凋亡亦可能参与了脓毒症 AKI 的发病过程。AKI 的诊断分期经历了从 RIFLE、AKIN 到 KDIGO 标准的演变，最新的 KDIGO 标准涵盖尿量和肌酐的绝对和相对水平，并且兼顾了未成年人群。NGAL、KIM-1，L-FABP 等 AKI 敏感标志物可能有助于脓毒症 AKI的早期防治。脓毒症 AKI 的治疗包括控制原发感染、改善肾脏灌注、RRT 等，面对日新月异的 RRT 模式，临床医生需要根据患者的实际情况采取个体化治疗方案。新型治疗药物如 TNFa 抑制剂、抗氧化剂、Caspase 抑制剂等在动物实验中展现出令人振奋的前景，但有待临床研究的进一步验证。
