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1、第二章第二章 药物毒性代谢动力学药物毒性代谢动力学 1.毒代动力学的研究目的研究目的：1）.描述药物在动物的全身暴露及其与毒性剂量和时间的关系； 2）了解毒性研究中药物暴露量与毒理学结果之间的关系；3）描述重复给药的暴露延长对 代谢过程（包括代谢酶）的影响；4）评价药物在不同种属、性别、年龄、生理及病理状态 下的毒性反应；5）评价毒理学试验间的关联性、毒理学实验与药效学试验的关联性、毒理 学结果对临床试验特别是临床 I 期试验的支持作用；6）阐明药物的制毒机制和毒性发生、 发展规律；7）为进一步的非临床毒性研究设计和临床试验的给药剂量设置和药物的安全性 评价提供资料。 2.毒代动力学的研究内容
2、研究内容： 1）单次单次给药毒性研究：即急性毒性研究，指动物一次（或 24h 内多次）给予受试物后， 一定时间内所产生的毒性反应。 单次给药的毒性研究一般用两种啮齿类动物或一种啮齿类和一种非啮齿类动物。 常用的方法有：最大耐受量法、最大给药量法、半数致死量法、固定剂量法、序贯法、近 似致死剂量法和积累剂量设计法。 （前四种方法常用于啮齿类动物，后两种方法主要用于非 啮齿类动物） 2）重复重复给药毒性研究：也称长期毒性研究，通过长期的重复给药显示动物的毒性，预测 药物可能对人的不良反应，降低其临床用药风险。 重复给药毒代动力学研究的信息：全身暴露情况、性别和种属差异、剂量相关性、蓄积程 度、肝药
3、酶的变化等。 一般先提供 4 周周给药的毒代动力学资料，以支持一期临床研究。然后在啮齿动物（如大鼠） 进行可长达 6 个月月和非啮齿动物（如 Beagle 犬）9 个月（国内）或 12 个月（国外）的进 一步的重复给药毒性的毒代动力学研究。 进行 4 周给药的肚带动力学研究，一般在给药的首日、末日和 4 周期间测定各剂量组合对 照组的药物浓度，观察 AUC 和稳态浓度的变化。采样时间可根据毒代动力学而定，但通 常是给药后 0.5、1、2、4、8、12、24h。 3）组织分布研究 4）遗传毒性研究 5）致突变、致畸、致癌试验 6）生殖毒性研究：主要研究药物对生殖能力、胚胎和胎儿生长发育及分娩前后
4、动物的影 响。 3.房室模型 复杂的房室模型可由一个中央室连接数个外周室组成。方式的归属与器官、组织的血流量、 生物膜的通透性以及药物的性质有关，而不代表体内真正的解剖位置。常见的有一室模型、 二室模型和三室模型，并配以相应的数学方程式。 4.主要参数：消除率、速率常数、消除半衰期、表观分布容积、曲线下面积、生物利用度、 药峰浓度、达峰时间、稳态浓度、峰浓度和谷浓度、蓄积因子。 5.毒代动力学研究的试验设计原则毒代动力学研究的试验设计原则1）药物暴露2）采样时间和采血量：通常的采样时间在给药后 0.5、1、2、4、8、12 和 24h。啮齿动 物通常采血 0.250.5ml/d，而非啮齿动物为
5、 1ml/d。3）给药剂量：一般先进行预实验，在此基础上确定高、中、低 3 个剂量。 低剂量：常相当于人拟用的高剂量或动物实验的有效剂量； 中剂量：出现轻微毒性的剂量，通常是低剂量暴露的合适倍数和高剂量暴露的合适分数。 高剂量：出现明显毒性的剂量。4）动物数5）给药途径：改变给药途径时应比较两种给药途径下原药和/或其代谢物（AUC 和 Cmax）的全身暴露。6）性别和年龄：有些药物在体内的代谢存在性别差异，应分别进行雌雄动物体内的毒代 动力学研究。儿科用药有必要在幼年动物进行毒代动力学研究。7）在下列情况，需注意测定代谢物的暴露：a、受试物作为“前药”且其代谢物是主要 活性成分；b、代谢物具有
6、药理或毒理活性，可导致组织器官反应；c、药物在体内代谢， 毒性研究只能通过测定代谢物浓度来进行暴露评估。8）统计学分析：常用均数标准差表示，通常不需要高精度的统计学处理。9）分析方法：分析物（药物和代谢物）和基质（生物体液或组织）分析方法应排除样本 中内源性物质的干扰。通常选择血浆、血清或全血作为研究的基质。如果药物是消旋体或 其他对映异构体的混合物，对所选的分析物（消旋体或对映异构体）应进行附加说明。10）其他：熔点、沸点等。第三章第三章 药物对肝脏的毒性作用药物对肝脏的毒性作用 1.四氯化碳引起肝损害的机理：四氯化碳是工人的典型的肝脏毒物，毒性较强。其急性作 用主要是引起脂质过氧化，变性和
7、细胞膜结构的破坏，是直接肝脏毒物，但它又可通过游 离基引起细胞大分子发生烷化作用而致癌，故又可作为间接肝脏毒物。四氯化碳造成产生 游离基直接作用于肝细胞造成肝坏死，又通过破坏内质网结构或抑制某些酶的活性，使脂 蛋白及组成脂蛋白的磷脂、蛋白质合成发生障碍，以致不能将脂肪运输出去，造成脂肪在 肝细胞内堆积形成脂肪肝。 2.按病因学分类的肝脏毒物的性质和特点分类预测性发生率实验复制与剂量关系机制组织学表现举例防治措施直接可高可有关直接损害肝细胞成分，致结构破坏，代谢紊乱坏死和（或）脂肪变性四氯化碳、三氯甲烷可高可有关干扰特异性代谢途径，致结构损害脂肪变性或坏死四环素、霉菌毒素真性间接可高可有关胆汁排
8、泄途径受损，致胆汁郁积胆汁郁积同化类固醇、避孕药控制染毒剂量难低难无关药物过敏胆汁郁积或坏死磺胺氟烷避免染毒体质依赖性难低难无关代谢异常引起胆汁郁积或坏死异烟肼3.引起胆汁郁积的作用机制可能有以下几方面：一室毛细胆管细胞膜损伤，造成胆汁酸排 泄功能障碍；二是胆小管官腔不畅，胆汁流动出现障碍；三是胆管壁细胞膜通透性改变， 水、电解质、胆汁酸重吸收增多，毛细胆管内胆汁浓缩哦、沉积和胆酸形成。黄疸和瘙痒是胆汁郁积的典型症状。4.异烟肼、-甲基多巴等通过肝坏死而最终形成肝硬化，其坏死表现与亚急性肝坏死相似， 或表现得像面型坏死炎性损伤，如慢性活动性肝炎。 5.乙醇引起肝硬变的特点是早期出现脂肪变和肝肿
9、大，然后随着病理过程的发展，肝脏逐 渐缩小。 6.肝脏肿瘤： 具有致癌作用的化合物：偶氮化合物、黄曲霉素、吡咯啶生物碱、芳香胺类、亚硝胺类、 芳香类氟化物等。 肝实质细胞腺瘤：促进蛋白合成类固醇和避孕类类固醇可以诱发； 肝实质细胞癌：甲胎蛋白实验增高、血清胆红素轻度升高，黄曲霉素、吡咯啶生物碱可诱 发。 7.血清酶学检查的意义：各种血清酶在不同类型肝损害时敏感性并不一致。1）胆汁郁积性损害：碱性磷酸酶（AKP） 、5-核苷酸酶（5-NT） 、亮氨酸氨肽酶 （LAP） 、-谷氨酰转肽酶（GGT） ；2）肝实质细胞损害：天门安冬酸氨基转换酶（AST） 、苹果酸脱氢酶（MDH） 、乳酸脱氢 酶（LD
10、H） 、丙氨酸氨基转换酶（ALT） 、精氨酸酶等。3）肝外组织损害：肌酸磷酸激酶（CPK） ；4）第四种酶与前三种相反，肝损害时酶活性降低。此类酶有：胆碱酯酶（CHE） 。第四章第四章 药物对肾脏的毒性作用药物对肾脏的毒性作用 1.肾脏作为药物毒性的重要靶器官：1）肾脏血流量丰富；2）肾脏具有尿浓缩功能，是某些药物在肾小管中的浓度提高；3）毛细血管袢和肾小管周围的毛细血管，使药物暴露在组织的面积大；4）具有酸化尿液的的功能，PH 的改变影响药物的溶解性形成管内沉积；5）代谢功能使得有毒代谢产生于肾脏；6）外源性化合物对肾脏还可造成间接损害；7）肾小球滤过屏障的结构特点，使大分子物质易于停滞于局
11、部。 2.长期过量使用水杨酸盐类镇痛剂，如水杨酸类、保泰松、吲哚美辛、非那西汀等，可导 致慢性间质性肾炎镇痛剂肾炎镇痛剂肾炎。 3.引起急性肾小管坏死的药物：以氨基糖苷类抗生素、两性霉素 B、环孢素 A 和造影剂引 起的最常见。 4.引起肾小球肾炎与肾病综合征的药物：阿霉素、丝裂霉素 C、金盐、青霉胺、吲哚美辛、 保泰松、双氯芬酸钠、生物制剂（如疫苗、马血清） 、新青霉素类（甲氧苯青霉素等） 、甲 磺丁脲、他巴唑等。其中非甾体抗炎剂、锂盐、含巯基药物引起的最为多见。其中非甾体抗炎剂、锂盐、含巯基药物引起的最为多见。 5.梗阻性肾脏损害：各种盐类结晶在肾小管内沉积所致。肾小管机械性阻塞。 1）噻
12、嗪类利尿药可引起尿酸结石； 2）磺胺类的磺胺嘧啶和磺胺噻唑，由于它们的溶解度低，排泄时容易在肾小管中析出 结晶。 3）乙酰唑胺与维生素 D 可引起磷酸钙结石；维生素 A 和碳酸钙可引起碳酸钙结石。 6.去甲肾上腺素和肾上腺素，用药剂量过大或时间过久，可因肾血管强烈收缩、肾血管流 量严重减少导致急性肾功能衰竭，出现少尿、无尿和肾实质损伤。第五章第五章 药物对神经系统的毒性作用药物对神经系统的毒性作用 1.与药物毒性有关的神经系统结构和生理特点Comment A1: 具有免疫抑制作用的 治疗药物1）血脑屏障和血-神经屏障：脂溶性高的、非离子型化合物可以通过血脑屏障和完整的 细胞膜，应予注意。还有，
13、脑膜炎时，BBB 通透性升高，容易致毒。2）能量要求：神经细胞对能量要要求较多。脑组织不仅可受到毒物直接损害而发生形态 和结构的改变，而且也受氧、血液和葡萄糖的供应的影响而间接受到损害。3）轴索运输：当损害进局限于轴索水平时，轴索发生变性，而神经元胞体可以继续存活 这种病理变化成为轴索病。4）髓鞘形成与维护：髓鞘形成与维护需要神经系统特有的代谢性蛋白质和结构蛋白质。 一些药物可干扰髓鞘维护的复杂过程，从而导致髓鞘病。5）神经传导：许多药物是通过影响神经递质发挥药理作用的，同时也是药物产生毒性的 毒理学机制。6）神经元与修复 2.影响神经递质功能1）氨基糖苷类抗生素、新霉素、多粘菌素 B 和多粘
14、菌素 E 等抗菌药物具有神经肌肉 阻滞作用，引起神经肌肉综合征；2）苯妥英钠、吩噻嗪类、丙咪嗪、三甲双酮、利多卡因、萘哌酸等许多药物都可能引起 癫痫发作，其机制是使脑内兴奋性递质增多或抑制性递质减少，从而导致兴奋与抑制失衡， 引发癫痫；3）异烟肼可引起中毒性精神病，出现精神错乱、不安、欢欣、失眠等，成人在服用过程 中常出现健忘症。 3.可引起严重精神症状的药物主要是抗精神病药及催眠镇静药，抗组织胺药，且常与剂量、 疗程有密切关系。 4.解热镇痛抗炎药阿司匹林用于儿童感染病毒性疾病，如流感、水痘、麻疹和流行性腮腺 炎等的退热时，偶可见瑞夷综合症（Reyes syndrome） ，即急性肝脂肪变性
15、-脑病综合征， 以肝衰合并脑病为突出表现，虽少见，但后果严重，可导致死亡。 5.乙胺丁醇、异烟肼、氯霉素、青霉胺、普鲁卡因、地高辛、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、保 泰松、麦角胺、六甲溴胺、奎宁、氯碘喹啉及有机砷均可损害视神经视神经，但较少见。 6.氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素损害第 VIII 对脑神经，引起前庭毒性和耳蜗毒性。理念算、呋塞米、 水杨酸盐、奎宁、奎尼丁等也具有耳毒性耳毒性。第六章第六章 药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用 1.药物对免疫功能的抑制：有些化合物可能是免疫功能处于抑制状态，即降低机体的免疫 功能。如吸入氟烷、乙烯、环丙烷、乙炔及氙气，可引起外周血白细胞明显
16、减少。 2.免疫抑制剂的治疗药物：1）环磷酰胺（CYP）：减少自身免疫疾病，排斥反应，用于肿瘤治疗；免疫抑制造模及 细胞阳性对照药；2）糖皮质激素：小剂量发生细胞免疫，大剂量发生体液免疫，抑制 T 细胞功能；3）环孢素 A：肝肾毒性大，T 细胞抑制；4）齐多夫定：AIDS 治疗药，骨髓毒性大，发生细胞免疫和体液免疫；5）大麻素类：治疗青光眼用药，对细胞免疫和体液免疫均有介导。 2.免疫毒性试验的各种因素：1）动物的选择：免疫学研究通常应用小鼠，而毒理学研究中多应用纯系大鼠。2）年龄：通常应用刚成年的啮齿动物做试验；3）给药剂量、时间和途径：可因染毒途径而异，所以动物染毒应尽可能与自然状况相似， 以便于将实验结果外推到人。用过预实验，确定剂量和疗程。Comment A2: 毒物对血小板的毒性 主要表现为哪些形式？Comment A3: 补充的内容哦第七章第七章 药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用 1.骨髓造血的调节因子：1）粒细胞集落刺激因子（G-CSF）2）巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）3）红细胞生成素（EPO）4）血小板生成素（
