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1、第二十章 铜累积病病因与发病机理诊断与鉴别诊断病理治疗临床表现铜累积病（copper storage diseases, Wilsons disease）是由于先天性的铜代谢障碍所引起的一组全身性疾病，呈常染色体隐性遗传。临床上主要表现为肝脏损害、锥体外系症状及角膜色素环三联征，又称为肝脑变性。本病首先由英国神经病学家Wilson于1912年进行报道，并正式命名为肝豆状核变性，故又名Wilson病。本病散发于世界各地与不同民族，以东欧的犹太人、中东阿拉伯人、意大利人等人群较为多见。Wilson病是一种少见病，估计的患病率约为1/16万左右。据报道，本病的纯合子基因频率约为1:200，杂合子频率
2、为1:100。在我国华东地区进行的调查显示，该地区Wilson病的患病率为1/20万，纯合子基因频率为1:400，杂合子频率为1:2001。铜是人体必需的微量元素。正常人体内的铜含量约为100150mg，主要分布于血液和各种组织的蛋白质中，其中以肝脏和大脑中的含量为最高，肝脏是铜代谢的主要器官。人体每日所需的铜为2.5mg左右。通常，每日可从食物中摄取25mg铜。食物中的铜经肠道吸收后，其中90%95%与肝脏的2球蛋白结合成为铜蓝蛋白；其余的5%10%在血中与白蛋白结合，并以此形式将铜转运至红细胞和机体各组织。铜与血浆白蛋白的结合较为疏松，其中的铜容易分离出来而成为具有细胞毒性作用的游离铜。在
3、肝脏，铜与肝细胞内的金属硫蛋白结合，形成无毒性的复合物，并在肝细胞溶酶体的作用下随胆汁排入肠道。每日由粪便排出的铜约为25mg，仅有不足10%的铜是从肾脏排出的。不同年龄阶段的血清铜蓝蛋白水平与肝脏含铜量各不相同。新生儿的血清铜和铜蓝蛋白水平均较低，而肝脏的含铜量较高。在出生后的1岁之内，血清铜蓝蛋白水平升高，肝脏含铜量下降，逐渐达到正常水平。【病因与发病机制】目前认为Wilson病的发生是由于肝细胞内铜转运的P型ATP酶缺陷所致。其基因ATP7B定位于染色体13ql4.3，具有D13S133、D13S296、D13S301和D13S295等4个标记位点2，呈隐性遗传。现已发现该基因可发生10
4、0多种变异，包括移位突变、点突变、无义突变、错义突变、缺失突变、插入突变、剪拼接点突变、编码区外显子跳跃等，且不同人群的基因变异情况各不相同2-6。欧洲人14号外显子的His1069Gln突变率较高7，我国台湾地区则8号外显子的T2273A突变较多见8。此外，本病的发病机理可能还涉及到以下几个方面：肝细胞溶酶体功能缺陷，使铜的排泄发生障碍；肝细胞内可与铜结合的2-球蛋白减少，使铜蓝蛋白的合成减少；肝脏可合成一种与铜具有高度亲和力的金属硫蛋白，在肝内结合大量的铜而引起铜蓄积，同时可进一步减少铜蓝蛋白的合成，使铜的排出减少；出生后体内铜代谢转变过程中的调节基因发生突变。患者在6岁前一般很少出现临床
5、症状。直到青春期前后，积蓄在肝内的铜才会逐渐超过肝脏与铜的结合能力，肝内的铜被急速或缓慢地释放到血液。过多的铜与血清白蛋白形成疏松结合，并转运至肝脏、大脑、肾脏和角膜等器官和组织，透过血管壁沉积在组织中，引起组织结构与功能损害。【病理】早期的肝脏改变主要为肝细胞的脂肪变性和核内糖原异常堆积。电镜下，可见线粒体的特征性改变，包括：巨大线粒体、内膜与外膜脱离、线粒体嵴扩张、嵴间及体内出现脂肪颗粒及空泡，肝细胞质和溶酶体内有铜沉积。随着病程的进展，逐渐出现单个的肝细胞呈溶解性坏死，常伴有淋巴细胞浸润；胆管系统胆汁淤积；肝小叶界板碎片状坏死及桥接坏死等。病情严重者可发生广泛的肝细胞坏死。晚期肝坏死范围
6、扩大，出现纤维化及胆管增生，并在小结节型肝硬变以及伴有细胞内玻璃样（Mallory）小体形成的基础上，逐渐转变为大结节型肝硬变，可引起继发性的脾肿大。脑部病理改变以基底节，特别是豆状核最为明显。大脑皮质以额叶受累较为明显，丘脑底核、红核、齿状核及桥脑等部位均可受累。肉眼见脑基底节软化、萎缩、色素沉着，呈棕红色，可有空洞形成。镜下病变区呈海绵状变性，有空泡形成，伴巨噬细胞浸润。神经元细胞逐渐发生坏死，星状胶质细胞增生，可出现直径在1020m以上、异形或多核的型Alzheimer细胞和体积轻度增大、呈空泡状、核扭曲、有l2个核膜增厚核仁的型 Alzheimer细胞以及直径达35m、胞浆丰富、呈泡沫
7、状、无胞突的Opalski细胞等。继发性脱髓鞘改变常较明显。细小的含铜色素颗粒沉积于边缘角膜的后弹力层细胞，形成具有本病特征的角膜色素环，多数呈棕绿色。肾脏改变较轻，一般不影响肾功能，但可出现蛋白尿、血尿、肾小管酸中毒等。【临床表现】患儿出生时即存在铜代谢的障碍。但6岁以前很少有明显的临床症状。85%左右的患者在1025岁之间开始逐渐出现各种临床表现。极少数患者可于4060岁发病。起病常较隐匿，病情进展缓慢，少数患者可急性起病。临床上以男性较为多见，男性与女性的比例为25:1。临床上可将本病分为四个不同的阶段：期，体内有铜的蓄积，但无任何临床表现；期，过量蓄积的铜引起肝脏的毒性反应，以肝炎征候
8、群为主要的临床表现；期，铜开始在大脑和其他器官积蓄，出现角膜色素环；期，中枢神经的铜蓄积引起相应的神经和精神症状。通常，出现肝病的平均年龄为14岁左右，神经症状为18岁左右9。本病的临床表现多样。根据不同的临床特点，可将本病分为以下三种主要的类型：肝神经型或肝脑型。最多见，常于1020岁发病，初起时症状多不典型，数年后逐渐出现肝、脑损害症状。肝型或腹型。少见，多在10岁前发病，肝损害症状显著，可有急性血管内溶血表现，病情发展迅速，常于短期内死于肝功能衰竭或消化道大出血。神经型或假性硬化型。以3040岁发病较多，呈慢性经过，以神经精神症状为主，肝损害轻微，预后较好。一、肝脏损害肝脏损害发生的时间
9、常较早，约半数患者以黄疸或肝脏肿大为首发症状。肝脏损害的症状一般是缓慢而逐渐出现的。多数患者早期以疲乏、食欲不振及其他胃肠道症状为主，肝功能正常或有轻微损害。随着病情的进展，肝功能损害逐渐加重，患者可有发热、黄疸、肝肿大，临床表现与肝炎极为相似。肝损害迁延不愈，晚期逐渐发展形成肝硬化和门静脉高压，患者出现浮肿、腹水、脾肿大、上消化道大出血或肝性脑病等表现。极少数患者可发生急性或亚急性肝坏死，并可伴有血管内溶血，病情严重，常于数周或数月内死亡。二、神经系统症状通常出现于肝脏损害之后，以锥体外系的运动性障碍最为常见。早期有肢体震颤、共济失调、肌强直、语言不清、智力减退，后期可有痴呆。肢体震颤一般以
10、手腕部的细颤开始，逐渐累及手指、上臂、下肢、头、颈、面肌、舌及躯体的其他部位，呈持续性震颤，常于运动时加重，睡眠时停止。儿童期发生的神经症状以手足徐动、舞蹈样动作、扭转痉挛等不自主动作为主，并有小脑性共济失调；面部肌张力过强引起表情呆板，如戴假面具，口常呈半张开状态；言语不清，口吃或失语，吞咽困难，凝视，流涎；后期呈持续性全身扭转痉挛状态，肌肉痉挛，可引起肢体疼痛，个别患者可有癫痫发作。成人期多以肌强直、动作减少、慌张步态等症状为主，可有头痛，但一般无感觉方面的障碍。三、精神异常出现时间常较晚，部分患者可先于神经症状之前而发生，亦有少数患者以精神障碍为首发症状。发生率较高，约有80%的患者可于
11、病程的不同阶段出现精神症状。主要表现为注意力不集中，记忆力减退，情绪不稳定，常有痴笑或强哭，性格改变，行为异常，并可出现幻觉、妄想、忧郁等，有时可类似于精神分裂症或躁狂抑郁性精神病，常伴有智力低下。四、角膜色素环（Kayser-Fleischer环，简称K-F环）为Wilson病的特征性表现，90%以上的患者有角膜色素环。部分患者在神经症状发生之前即已出现角膜色素环。此乃诊断无症状患者的重要根据。在裂隙灯下检查，可见此环位于角膜边缘，宽约23mm。色素环可有两侧缺如而表现为上下两个色素弧。该环的色泽变化较多，可呈黄绿、蓝绿、棕红、棕黄、棕灰、红玉等颜色。少数患者的晶体前囊亦有含铜色素颗粒沉积，
12、使晶体呈圆盘状混浊，四周有瓣状色素伸出，形似葵花，故又称为向日葵样白内障。有研究表明，角膜色素环的大小与本病的严重程度有关10。经驱铜治疗后，角膜色素环可变淡，甚至消失，临床上常用以此作为疗效判断的依据。五、血管内溶血大量的铜在短时间内释放进入血液，可使进入红细胞膜的铜增多，抑制6-磷酸脱氢酶和谷胱苷肽还原酶，使血红蛋白变性而发生溶血。多伴有严重的急性肝衰竭。临床上可分为三个阶段：最初为肝炎期，患者有发热、黄疸、转氨酶增高、凝血酶原减少；其次为血管内溶血期，表现为严重急性溶血性贫血；最后由于严重的肝脏损害导致肝性脑病发生，患者常在l3周内死于肝衰竭。如能早期诊断和处理，可适当延长部分患者的生命
13、。六、肾功能异常部分患者可因铜沉积于肾小管上皮细胞而出现血尿。肾小管重吸收功能受损时，可有蛋白尿、氨基酸尿、尿酸盐尿、磷酸盐尿、葡萄糖尿、肾小管性酸中毒等。一般不会影响肾小球的滤过功能。七、骨关节病变有68.2%92.4%的患者在进行常规X线检查时，可发现有骨软化、骨质疏松、病理性骨折、软骨及关节囊钙化等改变。骨关节病变亦可早于神经症状之前出现，尤以骨骼尚未完全发育的儿童患者更为显著。患者可有全身或局部关节疼痛、关节畸形及运动障碍等。本病骨关节病变的发生，与骨关节的铜质沉积、氨基酸丢失以及缺钙等因素有关。八、其他表现少数患者可出现皮肤色素沉着、发育延迟、月经紊乱、性功能减退、男性乳房发育等内分
14、泌系统症状。亦有患者可发生心肌病变和心律失常。九、实验室检查（一）尿液检查 正常人24h的尿铜排泄一般不会超过70g，本病患者的24h尿铜排泄量多在200g以上。肾小管受损者可出现血尿，尿中的蛋白质、氨基酸、尿酸、磷酸盐及葡萄糖等排出增多。（二）血清铜测定 血清铜的正常值为0.91.3mg/L。患者的血清铜浓度常0.7 mg/L，亦可有血清铜水平正常者。（三）血清铜蓝蛋白测定 是进行本病诊断的重要依据之一。正常时的血清铜蓝蛋白浓度为270350 mg/L。多数患者的血清铜蓝蛋白水平明显降低，通常200 mg/L。此外，患者的白蛋白结合铜增加。（四）血清铜蓝蛋白与64铜的掺合率 少数（5%左右）
15、患者的血清铜蓝蛋白浓度可以是正常的，此时可测定其血清铜蓝蛋白与64铜的掺合率。本病患者的掺合率较低，甚至可完全无掺合。其他肝病的血清铜蓝蛋白与64铜掺和率均为正常。故该项检查可用于Wilson病的鉴别诊断。（五）肝组织活检 本病的另一个重要生化特征是肝组织的含铜量增多。正常人肝脏的含铜量为50100g/g（干重）。本病患者的肝脏含铜量常250g/g，甚至可高达5001000g/g。部分肝炎或其他肝病的肝脏含铜量亦可增高，但一般都250g/g。（六）CT及MRI检查 头部CT检查可发现双侧豆状核有对称性、大小不等的低密度病灶区，并可见有大脑、脑干、小脑等组织萎缩和脑室扩大。CT检查对肝脾肿大的检
16、出率非常高，甚至可在临床前期就发现患者已增大的肝脾。本病所致的肝硬化多呈小结节型，由于大量的铜沉积在肝内使其扫描的密度增大，CT值常超过50HU。此特点可与其他疾病所致的肝硬化相鉴别。头部MRI检查的T1时相图像可清楚地显示大脑基底节的高密度病灶，T2时相的图像则显示豆状核中央部分为低密度区，其外周部分密度增高，中脑的背侧呈高密度改变11。（七）基因诊断 采用微小卫星检测方法对有家族史的家系进行单倍体分析，可对临床前期的患者进行早期诊断。该方法亦可用于胎儿的产前诊断12。Waldenstrom等报道，应用多序列基因分析的方法，可于24h内对伴有急性肝功能衰竭的Wilson病患者作出诊断6。表3
17、-20-1 Wilson病的生化改变生化指标正常人Wilson病血清铜（mg/L）0.91.30.7血清铜蓝蛋白（mg/L）270350020024h尿铜（g）70200肝脏含铜量（g/g干重）100250【诊断与鉴别诊断】根据患者的肝病、神经系统症状、精神症状、角膜色素环等临床表现，结合实验室检查发现有血清铜水平降低或正常、血浆铜蓝蛋白浓度明显降低、24h尿铜增多以及肝组织含铜量增加等，对于典型病例的诊断一般并不困难。不少早期患者在尚未出现角膜色素环及神经系统症状之前，仅有肝损害的表现，与慢性肝炎、肝硬化、胆囊炎等肝胆疾病非常相似。有的患者则是以神经、精神症状为初发表现，需与脑炎、锥体外系统
18、疾病、精神分裂症等进行鉴别。这些情况都容易造成本病的漏诊或误诊。对于确诊有疑问者，可行青霉胺排铜试验，即连续口服青霉胺0.9g两天，然后测定24h尿中铜的排泄量。本病患者服用青霉胺后24h尿的排铜量超过1.01.5mg。值得注意的是，慢性胆汁淤滞及少数胆汁性肝硬化亦可出现角膜色素环，且尿铜排出增多，肝铜含量增加；严重的肝损害、肾病综合症、营养不良综合征等由于血浆白蛋白水平降低，也可引起低铜蓝蛋白血症。如不注意鉴别，容易误诊为本病。此外，Wilson病尚需与以下疾病进行鉴别：（一）手足徐动症 属于先天性疾病，出生后不久即可发病，以肌强直和舞蹈样指划动作为主要表现，一般病情进展缓慢，甚至可以停止发
19、展。（二）震颤性麻痹 除少数患者可于青少年时期起病以外，一般以老年人较为多见。与Wilson病不同的是其震颤为静止性的，无手足徐动和角膜色素环。（三）家族性纹状体变性 多于儿童时期开始发病，呈进行性肌强直，有强哭或强笑，构音障碍，痴呆。通常无肝损害。【治疗】目前对本病尚无根治的办法。治疗原则主要为：早期诊断，早期、长程给予驱铜治疗，尽可能地减少并发症的发生。一、一般治疗主要是限制铜的摄入，避免含铜量较高的食物。含铜量较高的食物有：豌豆、蚕豆、黑豆等豆类；芝麻、花生、核桃等坚果；墨鱼、鱿鱼、蛤蜊、牡蛎、蛏子、淡菜、河蚌、虾蟹、螺蚶等水产品；动物的血及肝、肾等内脏；玉米、蘑菇、巧克力、咖啡等。禁用
20、各种铜制的生活用具，特别是餐具。对神经精神症状严重、日常生活常不能自理的患者，应加强护理，以防止意外情况的发生。二、驱铜治疗驱铜治疗主要是通过应用药物促进体内蓄积的铜加速排出，同时可减少肠道对铜的吸收。治疗效果与开始接受治疗的时间密切相关。一般而言，开始治疗的时间越早，则治疗效果越好，后遗症也越少。早期患者经治疗后，因其组织改变轻微，器官功能可以完全恢复正常。无症状的患者用药后则可预防脏器损害的发生。但是，Wilson病是一种终身性疾病，而驱铜治疗并非病因治疗。因此必须坚持长期用药治疗，否则病情容易复发。（一）青霉胺 通常为驱铜治疗的首选药物。该药为半胱氨酸的衍化物，可以增加细胞膜的通透性，并
21、与沉积在体内的铜进行络合，使其通过肾脏随尿而排出，以达到驱铜的目的。此外，青霉胺尚可拮抗铜的毒性作用。用药后，可使患者24h的尿铜排泄量高达15mg，大多数患者的症状都能得到有效的控制，其中以神经精神症状改善最为显著。随着尿铜排出增多，血清铜及铜蓝蛋白水平逐渐上升，肝脏含铜量减少，肝功能好转。常规用法为0.250.5g，每日4次，分别于3餐前半小时及睡前口服。直至神经症状好转、角膜色素环减轻、生化指标正常后，改为每日0.75g，长期服用。少数患者于治疗初期因肝脏释放大量的铜进入血中，部分铜尚可进入大脑组织，可导致神经、精神症状加重。用药期间应定期监测血清铜、铜蓝蛋白及24h尿铜等生化指标，通常
22、是第一年内每12月1次，以后则每半年1次。由于D-青霉胺具有轻微的拮抗维生素B6作用，故在用药的同时应每日应补充维生素B6 3060mg。用药前应做青霉素皮试，皮试阴性者方可放心用药。该药具有一定的副作用，约20%左右的患者于用药后的最初2个月内，可出现厌食、恶心、呕吐、腹泻、发热、皮疹、白细胞或血小板减少等过敏反应。通常，胃肠道反应无需停药，反应严重者应立即停药，并酌情予以泼尼松每日2040mg，可使不良反应迅速缓解。一般停药时间不宜过长。待药物副作用完全消退后，可从每日0.25g开始重新用药。如果反应正常，则于23周内逐渐将药物用量增加至治疗剂量。少数患者经过长期治疗后，可发生白细胞减少症
23、甚至粒细胞缺乏症、肾病综合征、系统性红斑狼疮、重症肌无力、多发性神经炎、关节疼痛等较为严重的副作用。Siafakas等报道13，有患者使用青霉胺2周后可发生肾病综合症。此时可改用其他药物进行驱铜治疗。（二）三乙撑四胺双盐酸盐（Trientine，曲恩汀） 是一种强力的铜络合剂，其驱铜作用与青霉胺相同。一般用于出现严重的副作用而不能继续使用青霉胺的患者13。用法：0.250.5g，于每日三餐前及睡前口服。该药副作用较少,个别患者用药后可发生铁粒幼红细胞性贫血，减少药物剂量即可使贫血得到恢复14。（三）锌制剂 近年来有报道，锌制剂可用于治疗Wilson病。锌制剂驱铜的作用机理尚不清楚。据推测，可能
24、是锌能抑制肠道内的铜吸收，并可诱导肠粘膜细胞合成能与铜结合的金属硫蛋白15，使铜从粪便中排出。长期使用锌制剂可造成体内铜的负平衡。常用的锌制剂为硫酸锌，剂量为50200mg，每日3次，于三餐前1h口服。另一种可用于治疗Wilson病的锌制剂是醋酸锌。少数患者服药后可出现轻微的食欲减退、恶心、呕吐、口唇麻木等不良反应。锌制剂的副作用较少，可长期使用16。对青霉胺不能耐受患者、肾功能不全和孕妇患者均可收到良好的治疗效果。在治疗Wilson病的过程中，可以首先应用铜螯合剂排出体内过多的铜，继而改用锌制剂进行维持治疗；亦可从一开始就用锌制剂进行全程治疗。锌制剂甚至可用于治疗临床前期的患者17。此外，锌
25、制剂可与三乙撑四胺双盐酸盐一起合用。（四）四硫钼酸铵 可与铜和金属硫蛋白结合共同形成一种复合物而促进铜的排泄，并可中和铜的毒性作用。与青霉胺、锌制剂等药物相比较，四硫钼酸铵具有作用迅速和副作用较少等优点18。用法：5mg/kg皮下注射，每周2次19。对于以神经、精神症状为主的患者，可首先应用四硫钼酸铵进行驱铜治疗，继而改用锌制剂进行维持治疗，既安全又有效，并可缩小角膜色素环20。少数患者用药后可发生肝功能损害。（五）硫化钾 口服后在肠道内可与铜发生反应，形成不溶性的硫化铜而排出体外，可减少铜的吸收。用法：硫化钾20mg，每日3次，分别于三餐后口服。（六）其他 二巯基丙醇可通过其分子中的巯基与铜
26、结合而促进铜的排泄，但其驱铜作用较弱，且副作用较多。二巯基丁二酸钠的排铜作用较强，但需于新鲜配制后立即使用。两种二巯基药物均无口服制剂，需以注射方式给药，难以维持长期用药，现已基本被上述驱铜药物所取代。三、对症治疗对锥体外系症状可给予苯海索、东莨菪碱、左旋多巴、丙环定（开马君）、氯苯胺丁酸、氟哌啶醇等药物，亦可适当使用安定等镇静剂。可予以护肝和营养神经的药物以辅助治疗。贫血的患者应适当补充铁剂。四、外科治疗对于肝损害严重的患者，肝移植术是一种行之有效的治疗方法，可明显改善Wilson病患者的生存情况21。1973年Starzl创立用手术治疗Wilson病，先后为2例患者作原位肝移植。一例患者术
27、前已有严重肝功能衰竭，术后半年尿中持续排出大量的铜，2年半后肝活检未见有铜沉积。另一例因肝功能衰竭合并脑病者，用青霉胺不能控制症状而行肝移植术，术后3个月血浆铜蓝蛋白即恢复正常，6个月内有大量尿铜排出，一年后神经系统功能好转，二年半角膜色素环消失，4年后患者完全复原。2例患者术后生存均达5年。对于神经、精神症状明显而用青霉胺治疗无效的患者，通过肝移植术可使其神经系统情况恢复正常22。对于因脾功能亢进所致的白细胞或血小板减少，可行脾切除术。Wilson病的自然病程一般为数年至数十年，其预后与治疗情况密切相关。较早出现严重肝功能损害者，可导致过早死亡。少数进展缓慢者可长达1040年。早期诊断与早期
28、治疗可明显改善患者的临床症状和器官功能，提高生活质量，延长寿命。对无症状的患者早期开始进行干预性治疗，可有效地预防器官功能的损害，预后良好。【参考文献】1. 安平. 肝豆状核变性遗传流行病学研究进展. 上海医学 1993(3): 178-181.2. Kalinsky H, Funes A, Zeldin A, et al. Novel ATP7B mutations causing Wilsons disease in several Israeli ethnic groups. Hum Mutat 1998; 11: 145-151.3. Ferenci P. Wilsons diseas
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