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1、氨噻肟酸及其下游产品的开发和生产情况氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，主要用于合成新型高效抗生素类药物第三代头孢菌素 即先锋霉素。我国的氨噻肟酸是为国内配套生产头孢菌素而发展起来的。国内从 1980 年 代开始进行氨噻肟酸的研究和开发，国家医药管理局上海医药工业研究所、浙江大学、河 北轻化工学院、四川天然气研究所、天津大学等大专院校科研机构都先后投入大量的时间 和精力对氨噻肟酸的合成工艺进行研究和改良。经过近 20 年的实践，生产技术已经基本 定型，目前国内主要采用已酰乙酸乙酯为原料生产。氨噻肟酸生产过程中特点是生成环合 物之前一直呈现液态，无法计量，因此中间控制和质量分析十分困难，尽管已经开发
2、出薄 层层析的方法，但距离指导生产仍有一定差距。 1996 年河北科技大学进行了氨噻肟酸合成工艺技术改进，在亚硝化后采用二氯甲烷代替乙 酸乙酯进行萃取反应液，在相转移催化剂作用下进行甲基化反应，由于肟化产物不稳定， 采用气相色谱在线分析，对甲基产物进行定量分析，确定了硫酸二甲酯和后化物的最佳比 例为 l：1.2，室温反应，反应时间 4h。这条工艺采用相转移催化剂，在两相介质中进行 甲基化，可以减少硫酸二甲酯和碳酸钠的使用，确保甲基化反应进行的更充分，无需分离， 直接进行下一步反应，大大的降低了成本。河北金通医药化工有限公司采用此工艺路线于 1997 年 3 月建设了一条年产 30t 氟噻肟酸生
3、产线，2000 年 7 月氨噻肟酸装置扩产至 100t/a。 2001 年 28 月开发了氨噻肟酸的系列产品去甲氨噻肟酸、去甲氨噻肟乙酯、氨 基噻唑乙酸、2，4-噻唑烷二酮、头孢他啶侧链酸、头孢他啶活性酯等系列产品。2001 年 8 月将 AE-活性酯装置生产能力扩大至 100t/a。 由于头孢菌素的良好疗效和巨大市场，刺激和推动了我国氨噻肟酸的快速发展，许多企业 正在或计划建设氨噻肟酸装置。2000 年我国氨噻肟酸产量约为 400t,主要生产厂家有浙江 永宁制药厂、浙江横店永安一得邦有限公司、河北金通医药化工有限公司、临海新星化工 厂、山东淄博金城股份有限公司、辽宁抚顺美强化工厂、四川天然气
4、研究所、石家庄诚业 化工厂等。产品主要用于生产 AE-活性酯，进而生产头孢菌素，部分产品出口。最近肥城 市鑫源化学原料有限公司也开发引进了 200t/a 氨噻肟酸生产装置，目前我国氨噻肟酸表 现生产能力已经达到 1kt/a。 在氨噻肟酸的下游产品开发方面，我国的技术较为落后，所以技术指标与国外相比差距较 大，详细情况见表 1。 表 1 国内外头孢菌素的技术指标差距 （氨噻肟酸下游产品） - 品种 国内收率，% 国外收率，% - 头孢噻肟 一般 75 80 头孢曲松 一般 50 60 头孢他美 - 60 以上 -使用氯噻肟酸合成的下游产品头孢菌素有许多个品种国内没有生产，列入十五开发规划的 氨噻
5、肟酸下游产品主要有以下品种，详情见表 2 表 2“对五”推荐研究开发的氨噻肟酸下游产品-名称 简介 - 头孢克肟 第三代口服头孢菌素，2001 年保护期满。列入国家级化学医药新产品指南 头孢地尼 新口服头孢菌素，与头孢克肟比增强了对 G 菌（包括 MRSA 在内）的活性，2002 年专利期满。国内进口应用，无生产，列入国家级化学医药新产品指南 头孢他美酯 第三代口服头孢菌素，专利保护期满。列入国家级化学医药新产品指南 头孢匹罗 第四代口服头孢菌素，2001 年保护期满。是“九五”计划研制的品种，需要继续研制。 头孢托仑酯 新口服头孢菌素，2002 年专利期满。国内进口应用，对 G 菌作用有所改
6、善 头孢唑南 第四代注射头孢菌素，2005 年专利保护期满。是“九五”计划研制的品种，需要继续研制。 - 5 我国氨噻肟酸及其下游产品市场情况 氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，主要用于合成新型高效抗生素类药物第三代头孢菌素 即先锋霉素。头孢菌素抗生素属于 -内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、杀菌作用强，对 人体毒性低、过敏反应少、药效持久等特点。在临床应用中应用广泛，对呼吸系统、生殖 系统、消化系统、神经系统、烧伤感染、大面积创伤、免疫能力低下等多种感染均有明显 疗效，正在取代传统的抗菌素青霉素。表 3 给出了 1996 年世界畅销的前 300 种药品 中头孢菌素的品种。表 3 1996 年世界畅
7、销的头孢菌素品种 - 位序 品种 公司 销售额 增长亿美元 - 28 头孢曲松 罗氏 9.333 / 40 头孢呋辛酯 Glaxo 6.396 4.3 51 头孢克罗 Lilly 5.42 -2.1 63 头孢他啶 Glaxo 4.493 -5.9 89 头孢噻肟 HMR 3.353 7.5 128 头孢羟氨苄 BMS 2.51 4.9 142 头孢丙烯 BMS 2.15 4.9 150 头孢呋辛 Glaxo 1.934 -0.8 167 头孢氨苄 Lilly 1.69 1.2 172 氯碳头孢 Lilly 1.63 -3.6 196 舒巴坦/头孢哌酮 Pfizer 1.39 -13.1 22
8、5 头孢克肟 AHP 1.037 -12.6 235 头孢西丁 Merck 0.95 -5251 头孢布烯 先令-普劳 0.83 84.8 261 头孢替安 Zeneca 0.727 / 262 头孢泊肟酯 P&U 0.724 -17.6 276 头孢吡肟 BMS 0.61 147 278 头孢哌酮 Pfizer 0.55 -0.82 -从表 3 可以看出，1996 年世界畅销的 18 种头孢菌素中 6 种是由氨噻肟酸合成的。 有关部门资料统计显示，对国内大中型城市 180 家重点医院进行统计，在销售额前 100 名 药品中，抗生素居首位，占 33，其中排在抗生素前几位的分别有头孢三嗪、头孢噻
9、肟、 头孢氨苄等头孢菌素抗生素产品。据 SCrip 报道，1998 年中国的医药市场增到 70 亿美元， 在领先的类别中头孢菌素居首位，详细情况见表 4。 表 4 中国 1998 年领先的治疗药类别 - 类别 销售额（百万美元） - 注射头孢菌素 958.1 注射广谱青霉素 255.1 注射喹诺酮类 249 免疫刺激剂（包括干扰素） 219.3 大环内酯类抗生素 189.5 精神兴奋药 186.5 口服广谱青霉素类 174.4 口服头孢菌素类 168.3 口服喹诺酮类 165.9 小计 2529.1 -头孢类抗生素药物是抗感染药物中一支强大而有力的生力军，它具有疗效高，副作用小， 抗菌谱广，抗
10、菌活性强等特点。根据中国药学会科开发中心全国医药经济信息网 219 家医 院购药统计数据看，2000 年头孢类抗生素的总体销售金额达到 13.7 亿元人民币，比 1999 年增长 11.56，占抗感染药总销售额的 43.91%。其中注射用头孢类抗生素的用药市场远 大于口服制剂，并呈现比口服更为明显的上升趋势。目前，市场上使用的头孢类抗生素有 32 个品种，近几年来开发较为缓慢。其中头孢曲松、头孢隆后钠、头孢环已烯三个药品分 列销售前 3 名，排名前 10 位的药品合计占到头孢类总销售额的 83.21%（详见表 5）表 5 2000 年我国销售金额排名前 10 名的头孢类抗生素药品 - 排名 药
11、品名称 销售金额（千万元人民币） - 1 头孢曲松 303.07 2 头孢曲松 209.85 3 头孢噻肟钠 150.09 4 头孢呋辛 149.715 头孢他啶 128.01 6 舒巴坦钠/头孢哌酮钠 120.8 7 头孢克洛 66.67 8 头孢哌酮 5.19 9 头孢唑啉钠 3.82 10 头孢羟氨苄 3.14 -从表 5 可以看出在 2000 年我国销售金额排名前 10 名的头孢类抗生素药品中由氨噻肟酸合 成的头孢菌素就占三种，而且头孢曲松和头孢噻肟钠稳居销售额前两位。 我国头孢菌素市场正处于大力发展阶段，销售量连年大幅增长。1995 年我国头孢菌素类制 剂折合原料药用量为 789t（来计收率）。而到 19
