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1、重庆市儿童乙型肝炎病毒感染及治疗现状分析谭 顺，谭文婷，向小梅，刘 明，毛 青，邓国宏 （400038 重庆，第三军医大学西南医院全军感染病研究所，感染病研究重庆市重点实验室）摘要 目的目的 了解我院就诊儿童乙型肝炎病毒( hepatitis B virus, HBV)感染和治疗现状。方法方法 收集 2014 年 1 月 1 日至 2014 年 12 月 31 日在第三军医大学西南医院门诊和住院部就诊并检测乙型肝炎病毒血清标 记物（hepatitis B virus serum markers，HBV M）的重庆籍儿童（年龄17 岁）共 4 494 例，对 HBV M 结果进 行统计分析。结果
2、结果 查体 HBsAg、HBsAb、HBcAb 阳性率及 HBV M 全阴性率分别为 1.7%、49.8%、16.6%、31.9%；13 岁组 HBsAb 阳性率为 65.4%，显著高于其他三组 （2=17.0、73.3、49.4，P0.05） ，亦无性别差异（2=0.824，P0.05） 。主城区 HBsAb 阳性率为 54.5%，显著高于县城儿童（2=25.2，P0.05） 。见表 2。表 2 查体儿童 HBV M 年龄分布情况指标总数(n=4197)13 岁(n=604)46 岁(n=623)710 岁(n=790)1117 岁(n=2180)HBsAg(+),(%)70(1.7)6(1
3、.0)2(0.3)5(0.6)57(2.6)abcHBeAg(+),(%)36(8.6)4(0.7)1(0.15)2(0.25)29（1.3）HBeAg(-),(%)34(8.4)2(0.3)1(0.15)3(0.35)28（1.3）HBV M(-),(%)1337(31.9)90(14.9)233(37.4)a328(41.5)a686(31.4)abcHBsAb(+),(%)2093(49.8)395(65.4)290(46.5)a334(42.3)a1074(49.3)acHBcAb(+),(%)700(16.6)113(18.7)98(15.8)123(15.6)366(16.7)HB
4、sAb(+),(log IU/L)2.310.562.230.652.350.662.220.572.250.62a：P0.05） 。见表 3。表 3 复诊儿童 HBV M 地域及性别分布情况主城 (n=93)县城(n=204)指标总数 （n=297）主城 (31.3%)男(n=58)女(n=35)县城 (68.7%)男(n=143)女(n=61)主城与县城 2，PHBsAg（+）,(%)265（89.2）79(84.9)48(82.8)31(88.6)186(91.2)130(90.9)56(91.8)2.6，0.108HBV M (-),(%)9（3.0）0(0.0)0(0.0)0(0.0
5、)9(4.4)6(4.2)3(5.0)-HBsAb（+）,(%)18（6.1）10(10.8)8(13.8)2(5.7)8(3.9)6(4.2)2(3.2)-HBcAb（+）,(%)5（1.7）4(4.3)2(3.4)2(5.7)1(0.5)1(0.7)0(0.0)-2.4 HBsAg 阳性儿童防治方案选择情况因慢性乙型病毒性肝炎就诊者确诊 HBsAg 阳性 265 例，复诊阳性率为 89.2%；13 岁组最低，为66.7%；1117 岁组最高，为 92.3%，两组相比有统计学差异（2=20.9，P0.05） 。4 种抗病毒药物在治疗基线时 ALT、HBsAg、HBeAg、HBV DNA 水平
6、均无显著性差异（P0.05） 。核苷类似物（LAM、LdT、ETV）抗病毒治疗 96 周时,生物化学和病毒学应答率均高于 85%，显著高于 IFN- 治疗效果；LAM、LdT 治疗 96 周和 IFN- 治疗 48 周时血清学应答率均达到 40%以上，而 ETV 治疗 96 周均未发生 HBeAg 转换。见表 5。患儿在 2014 年抗病毒治疗过程中，定期监测相关指标至少 3 次的共 35 例，占 36.5%。见图 2。表 5 4 种抗病毒药物治疗基线及 96 周时各临床特征分析临床特征IFN-（n=16）LAM（n=15）ETV（n=23）LDT（n=33）年龄14.52.212.83.71
7、6.60.814.73.6男/女10/613/216/725/8ALT(IU/L)151.779.0218.1165.7139.0143.4181.4142.9HBsAg(log COI)3.610.363.680.643.320.493.490.39HBeAg(log COI)2.170.952.470.872.700.862.660.71HBV DNA(log IU/mL)6.071.526.660.926.961.116.811.1796 周生物化学应答率3/7(42.9)a6/7(85.7)7/7(100)20/22(90.1)96 周血清学应答率3/7(42.9)a3/7(42.9)
8、0/7(0.0)11/22(50)96 周病毒学应答率2/7(28.6)a7/7(100)6/7(85.7)19/22(86.4)a：IFN- 治疗 48 周Comment U4: 讨论部分应总结主要 发现，为何是新的有价值的发现？与 历史其他研究有何不同？研究的缺陷？图 2 抗病毒治疗儿童 2014 年监测情况3 讨论2014 年 1 月至 12 月在我院查体的重庆籍儿童共 4 197 例，查体 HBsAg 阳性率为 1.7%，比刘小强等62007 年调查的重庆市儿童阳性率（4.44%）明显降低，与梁杰等72009 年调查的重庆籍查体儿童 HBsAg 阳性率（1.4%）基本一致，但仍高于孙丽
9、芳等8-10报道的深圳（1.21%） 、湖南（1%） 、陕西（1.24%）儿童查体的HBsAg 阳性率。本研究 HBV M 全阴性率为 31.9%，相比刘小强等6-72007 年和 2009 年调查结果（47.1%、45.3%）均明显下降；查体 HBsAb 阳性率为 49.8%，与 2007 年和 2009 年研究结果（46.6%、51.1%）基本保持一致。重庆市 2002 年乙肝疫苗接种率为 66.6%，2004-2012 年先后进行了 6 次补种工作，接种率达到 90%以上11。综合本研究结果可见，进行疫苗补种后重庆市儿童 HBsAb 阳性率多年来维持稳定水平，HBsAg 阳性率及 HBV
10、 M 全阴性率均明显下降，乙肝防治工作虽取得了可喜的成绩，但离国家防治规划要求的目标（1%）仍有一定差距。本研究儿童 40.8%来自重庆主城区，59.2%来自重庆各区县，人群区域分布无差异。主城与县城儿童查体HBsAg 阳性率并无明显差异（1.3%、1.9%） ，而 HBsAb 阳性率、HBcAb 阳性率（54.5%，18.8%）却显著高于县城儿童（46.6%，15.2%） ，本研究结果与王青等12调查的重庆市 2005 年城市与乡村 HBsAg 阳性率（9.1%，12.5%）均有明显的下降。综合分析可见，随着乙肝疫苗接种工作的不断落实，县城儿童 HBsAg 阳性率和 HBV M 全阴性率虽高
11、于主城区，但已逐渐缩小差距，并无显著性差异。本研究查体 HBsAg 阳性率，110 岁组分别为：1.0%、0.3%、0.6%；1117 岁组最高，为 2.6%，与梁杰72009 年调查的重庆籍查体儿童 HBsAg 阳性率 710 岁组（平行于 1117 岁组）阳性率 2.1%也有所增高，但无显著性差异。重庆市 2002 年乙肝疫苗接种率为 66.6%，2004 年开始对 15 岁以下儿童进行了 6 次补种工作，接种率达到 90%以上，综合分析可知，本研究 1117 岁年龄段儿童可能因 2004 年前未进行疫苗接种或者疫苗接种后抗体滴度下降，从而发生了乙型肝炎病毒的感染，故 1117 岁组 HB
12、sAg 阳性率明显高于其他 3 组，但在 2004 年后进行及时补种工作后，感染率得到有效控制。110 岁年龄段儿童因出生时便接受了乙肝疫苗免费接种及后续补种工作，HBsAg 阳性率已明显下降且已趋于平稳（1%） ，达到了国家防治规划要求的目标（1%） 。13 岁组 HBV M 全阴性比例最低，为 14.9%，417 年龄段比例高达 35.3%，这一方面说明了新生儿在接受乙肝疫苗后大约有 15%仍呈现无反应状态，而高达 20%的儿童随着时间抗体滴度逐渐降低从而呈现低反应的状态，虽然免疫记忆在个体中至少可能持续 12l5 年13-14，但对于这部分无或低反应儿童，应建议给予加强免疫并加强监测，并
13、需进一步探索提高 HBsAb 阳性率的免疫方法。本研究查体发现 HBsAg 阳性儿童共70 例，其中 HBeAg 阴性 34 例，占 48.6%，明显高于 Yang 等15-16报道的年龄小于 30 岁的自然史人群 HBeAg阴性率 38.8%和 45.1%。儿童在感染乙型肝炎病毒后，大多进入免疫耐受期，之前研究认为的免疫耐受期可能持续 1030 年17-18，根据本研究观察到的结果，进入免疫耐受期儿童发生免疫清除的明显增加，而其发生HBeAg 早发血清学转换的机制还有待进一步研究。吴全新等19研究发现 HBsAg、HBeAg 阳性母亲，新生儿脐带血的 HBsAg 阳性率达 55.7，但随访发
14、现 6个月内 HBsAg 均消失，可能与胎盘屏障和胎盘渗漏等机制相关。本研究中因慢性乙型肝炎就诊的儿童经检查后确诊为 HBsAg 阳性的占 89.2%，但 13 岁组阳性率最低，为 53.8%，说明部分儿童在前期诊断时检查结果为阳性，经再次复诊后明确诊断为 HBsAg 阴性，故判断之前的结果为假阳性或急性感染。所以当母亲 HBsAg阳性时，婴儿出生时其假阳性率较高，应建议加强 HBV M 复查，明确判断婴儿是否感染，并采取正确的免疫措施慢性乙型病毒性肝炎患者肝硬化、肝癌的发病率呈现显著的性别差异，男女性别比约 510 : 120-21 ，本研究结果发现男性与女性发病率并无显著性差异。96 例儿
15、童开始抗病毒时基线临床特征均无显著性差异，LAM、LdT、ETV 抗病毒治疗 96 周时,生物化学和病毒学应答率均高于 85%；LAM、LdT 治疗 96 周和 IFN- 治疗48 周时血清学应答率均达到 40%以上，显著高于 Etienne 等4, 22-24的研究结果（生化学应答率 60%，病毒学应答率 28%，血清学应答率 25%） 。所以儿童抗病毒治疗的效果是值得肯定的，但本研究抗病毒情况属于临床实际治疗现状情况分析，在治疗过程中普遍存在患者脱落的现象，采集到结果的为随访较好的患者，加上病例数其还较少等原因，其结果相比严谨的队列研究结果也会有一定的偏差。抗病毒药物要求长期坚持服用，并在
16、治疗过程中定期监测相关指标，肝炎防治指南推荐：生化指标可 3 个月每次，病毒学指标可 6 个月每次。本研究抗病毒治疗的儿童，在 2014 年定期监测相关指标的共 35 例，仅占 36.5%、63.5%的儿童并未按要求监测相关指标或者未继续就诊，充分说明儿童抗病毒治疗的过程中的管理存在着巨大的困难。故为了更好的管理和指导儿童正规抗病毒治疗，可以从以下几方面努力：（1）医院培养专业医师对抗病毒治疗的儿童及其监护人进行管理和指导；（2）医师在制定抗病毒方案时应向患儿及监护人详细讲解相关的注意事项；（3）儿童监护人作为抗病毒治疗过程中最重要的成员，应认真学习慢性乙型肝炎相关知识，监督并指导患儿正规服用药物，并合理安排患儿到医院定期复查。 （4）儿童在抗病毒治疗过程中应加强与其监护人和指导医师的沟通，及时提出治疗过程中出现的不适，从而保证抗病毒治疗起到应有的效果。综上所述，重庆市
