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1、阿奇霉素颗粒原研处方工艺分析阿奇霉素颗粒原研处方工艺分析1. 概述 阿奇霉素原研单位为克罗地亚的 Pliva 公司，1986 年，Pliva 公司和辉瑞公 司签署了授权协议，授权辉瑞的西欧和美国的销售权。BCS 分类：类。适 应症为 1.化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎。2.敏感细菌引起 的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作。3.肺炎链球菌、 流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎。4.沙眼衣原体及非多种耐药淋病 奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎。5.敏感细菌引起的皮肤软组织感染。 将本品倒入杯中，加入适量凉开水，溶解摇匀后口服，在饭前 1 小时或饭后 2 小时服用。成人用量：
2、1.沙眼衣原体或敏感淋病奈瑟菌所致性传播疾病，仅需单次口服本品 1.0g； 2.对其他感染的治疗：总剂量 1.5g，分三次服药，每日一次服用本品 0.5g；或总剂量相同，仍为 1.5g，首日服用 0.5g，然后第 25 日每日一次 口服本品 0.25g。小儿用量：1.治疗中耳炎、肺炎，第 1 日，按体重 10mg/kg 单次口服（一日最大量不超 过 0.5g） ，第 25 日，每日按体重 5mg/kg 单次口服（一日最大量不超过 0.25g）或按如下方法给药： 体重（kg） 首日（每日一次） 第 2-5 日（每日一次） 15-25 0.2g 0.1g 26-35 0.3g 0.15g 36-4
3、5 0.4g 0.2g2.治疗小儿咽炎、扁桃体炎，一日按体重 12mg/kg 单次口服（一日最大量不 超过 0.5g） ，连用 5 日。或遵医嘱。口服后迅速吸收，生物利用度为 37%。单剂口服 0.5g 后，达峰时间为 2.52.6 小时，血药峰浓度（ Cmax）为 0.40.45mg/L。本品在体内分布 广泛，在各组织内浓度可达同期血浓度的 10100 倍，在巨噬细胞及纤维母 细胞内浓度高，前者能将阿奇霉素转运至炎症部位。本品单剂给药后的血消 除半衰期（t1/2）为 3548 小时，给药量的 50%以上以原形经胆道排出，给药后 72 小时内约 4.5%以原形经尿排出。本品的血清蛋白结合率随血
4、药浓 度的增加而减低，当血药浓度为 0.02g/ml 时，血清蛋白结合率为 15%； 当血药浓度为 2g/ml 时，血清蛋白结合率为 7%。国外资料显示，轻中度 肾功能不全患者（肾小球滤过率为 1080ml/min）药代参数无明显变化， 严重肾功能不全者（肾小球滤过率为小于 10ml/min）与正常者有显著差异， 全身暴露量增加 33%。阿奇霉素为氮杂内酯类抗生素。其作用机理是通过与敏感微生物的 50s 核糖 体的亚单位结合，从而干扰其蛋白质的合成（不影响核酸的合成） 。体外试验和临床研究均表明，阿奇霉素对以下多种致病菌有效：革兰氏阳性需氧微生物：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、溶血
5、性链球菌。阿奇霉素对于耐红霉素的革兰阳性菌有交叉耐药性。大多数粪链球菌（肠球 菌）以及耐甲氧西林葡萄球菌对本品耐药。革兰氏阴性需氧微生物：流感嗜血杆菌、卡他摩拉菌。其他微生物：沙眼衣原体。体外试验和临床研究提示，本品可预防鸟胞内分支杆菌复合体（由鸟胞内分 支杆菌和胞内分支杆菌组成）引起的疾病。细菌产生的 -内酰胺酶不影响阿奇霉素的活性。对以下微生物已有体外研究结果，但是其临床意义尚不清楚，包括链球菌属 （C、F、G） 、草绿色链球菌、百日咳杆菌、杜克嗜血杆菌、嗜肺性军团菌、 类杆菌属、消化链球菌属，包柔螺旋体、肺炎支原体、梅毒螺旋体、解脲支 原体等。毒理作用遗传毒性：人淋巴细胞试验、小鼠骨髓微
6、核试验和小鼠体外淋巴瘤细胞试验 的结果阿奇霉素未表现出致突变作用。生殖毒性：大鼠和小鼠的生殖毒性试验均表明，当阿奇霉素（经口给药）剂量达产生中 等程度的母体毒性的剂量水平（即 200mg/kg/日，按体表面积计算，约为人 用药剂量 500mg/kg/日的 24 倍）时，未发现致畸胎作用。尚未发现对生育力和胎儿的损害。目前尚无在妊娠妇女中进行充分的和严格 对照的临床试验。由于动物生殖研究的结果并不总是能预测人的情况，因此， 只有在确实必要时，孕妇才能使用本品。尚不知本品是否在人乳中分泌，由 于许多药物经人乳汁分泌，因此哺乳期的妇女在使用时应注意。致癌性：尚无有关本品动物长期用药的致癌性研究资料。
7、2.上市情况 国内阿奇霉素颗粒（AzithromycinGranules）共有 57 个文号，规格有 0.1g、0.125g、0.25g、0.5g 等几种规格。 无进口产品上市。 无进口本地化产品上市。颗粒剂 FDA 未上市，但有口服的混悬剂型上市； 颗粒剂欧盟未上市； 日本有颗粒剂上市，均为小儿用。3.原研情况 阿奇霉素原研单位为克罗地亚的 Pliva 公司，辉瑞的 FDA 的口服的混悬剂型 为 FDA 的参比制剂。4.处方工艺分析制剂处方 （FDA 辉瑞制药公司的 ZITHROMAX） 辅料组成：蔗糖，磷酸三钠，胶体二氧化硅和人工香精。制剂工艺可能为湿法制粒、分装工艺。国内有人制作阿奇霉素颗粒剂：处方中蔗糖的比例超过 80%，用 95%乙醇配 制 5%PVPK30 作粘合剂制粒。
