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1、验证与确认验证与确认附录探讨（上）附录探讨（上）GMP 新版确认与验证的附录于 2015 年颁布并执行，可从纵向与横向上做一些比较。纵向上，它可以比较 2010 年 GMP 法规正文以及以往的 GMP 法规；横向上，可以比较欧盟最新的 GMP 附录 15确认与验证。都可梳理出若干差别。纵向比较纵向比较 相较 2010 年 GMP 法规正文以及以往的 GMP 法规，它主要有以下不同及变化：确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程 验证总计划是必须的 认可 第三方提供验证服务 明确用户需求、设计确认 提出关键质量属性和关键 工艺参数 提出持续工艺确认 风险评估、工艺评价 明确运输确认横向比较横向比
2、较 欧盟最新 GMP 附录 15确认与验证讨论稿，也是 2015 年颁布的。中国版与 之相比，有如下不同： 没有 FAT、SAT（FAT，SAT 和验证的相互补充） 没有包装验证（包装设备的验证） 没有提及公用系统验证（惰性气体、 冷却剂质量、季节变化） 没有提及分析方法验证（表面微生物检测方法验证） 没有详细提及持续工艺验证（传统验证、连续验证、生命周期中的验证）出现这些差别，各有原因，比如说横向比较中的这些不同点： 在中国，FAT 和 SAT 并没有明确要求必须去做，但在欧盟 GMP 附录，包括 WHO 最新颁布的确认与验证指南，都把 FAT 和 SAT 写进去了。 包装验证主要指包装设备
3、和包装过程的验证，这在中国 GMP 中没有提到。也许 是欧洲的包装工艺自动化程度比较高且比较普遍，因此将包装验证也作为了关 键的验证纳入法规，而中国法规还没有明确的要求。 公用系统的验证包括惰性气体、冷却剂质量以及随着季节变化公用系统验证， 比如说水系统的季节性第三周期的 PQ 的总结和验证，但中国法规和指南较少提 及其他公用系统的验证和确认情况。 分析方法验证中国 2015 版的药典提得比较详细，但 GMP 附录提及较少，且没有 具体的要求和实施方案，如，表面微生物检测方法验证在欧盟 GMP 附录中已经 明确要求了，但中国新版验证指南和法规并没有详细提及。 欧盟的工艺验证分为三个阶段，包括传
4、统验证、连续验证、生命周期中的验证， 但中国 GMP 没有详细提及。这些基本面上的比较，有助于我们更好地把握中国 新版 GMP确认与验证的附录。以下，我对确认与验证附录关键条款和 内容，进行解读和探讨。PART1PART1第二条第二条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得 到有效控制。确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。确认与验 证应当贯穿于产品生命周期的全过程。 解读和探讨解读和探讨 广义上的生命周期，也就是 ICHQ10 提到的药品在生命周期的循环，从实验室研 究一直到药品的退市整个生命过程。 狭义上指的是产品制造的生命周期，也就是从原辅料（生物
5、药从菌毒种/细胞） 一直到临床使用及不良反应的产品生命周期。这两个循环都应该是药品生命周 期的控制过程。 图 1 中，红色标记的部分，目前药厂验证渗透稍微少一些。黄色标记的部分， 验证目前已经开始涉掠，如不良反应、临床研究等阶段已经涉及到了计算机化 系统的验证，储存运输过程的冷库的验证，在 GSP 中已经涉及到了很多验证工 作。这些部分的验证正逐步受到重视。 而图 1 中黑色标记的部分，药厂目前做得比较多，非常有经验，比如原液的制 备、检验放行、工艺验证、商业化生产、再申报复检等等。药厂验证工作要贯 穿工艺验证的整个生命周期，验证要贯穿药品工艺的整个生命周期。药厂在实 际工作中需补强验证薄弱的
6、部分。PART2PART2 第三条第三条 所有的确认与验证活动都应当事先计划。确认与验证的关键要素都应在验证总 计划或同类文件中详细说明。 第四条第四条 验证总计划应当至少包含以下信息：（一）确认与验证的基本原则；（二）确 认与验证活动的组织机构及职责；（三）待确认或验证项目的概述；（四）确 认或验证方案、报告的基本要求；（五）总体计划和日程安排；（六）在确认 与验证中偏差处理和变更控制的管理；（七）保持持续验证状态的策略，包括 必要的再确认和再验证；（八）所引用的文件、文献。解读和探讨解读和探讨 药厂需事先计划验证活动。第四条对验证主计划有详细要求，如职责、组织机 构、验证项目、日程安排、保
7、持验证状态的策略。 欧盟附录里面还提到了所需资源、物料的验证评估。验证主计划应侧重实用性， 如制定的规则及职责应该更详细一些，这样才能真正指导实际生产验证活动。 在制定验证工作，比如新的项目/车间或者改造车间，职责划分可以说是验证计 划的起点。职责有几种划分方法，这些方法可以穿插进行，亦可同时进行。 第一：按行政职责划分，份内人管份内事。比如 QC 实验室、仓储运输、共用系统等都有对应负责人，然后又有班组长、具体操作人员等。 第二：按文件流程划分，流程内人负责流程内事。按照文件的形式每个人负责 对相应的文件起草。 第三：按技术职责划分划分，专业的人做专业事。这又分为两种，第一种按照 专业划分，
8、比如空调系统、工艺用水系统、压缩空气系统、灭菌系统、恒温湿 冷库、原料及半成品的工艺验证等等。第二种按照文件的体系划分，如 VMP、URS、DQ、IQ、OQ、PQ、FAT 和 SAT 都是由谁具体来起草？供应商、专业 工程师、具体的车间操作人员，还是 QA 人员等等？ 解读和探讨解读和探讨 职责划分是验证主计划的基础，由谁去做明确了，但是需要做哪些呢？ 第一步，首先有系统划分表格，项目中包含的系统，系统的节点、编号、供应 商，包括系统的特殊说明（比如，空调系统是否包括 AHU 风机，水系统是否包 括终端的处理单元，如过滤、冷凝等，压缩空气系统是否包括终端除菌过滤器 等，以上这些小的组件包括在具
9、体哪个系统需要明确，否则容易落项）。 第二步，需要梳理清楚具体要做的验证项目。分完类系统之后，通过 SIA 划分 哪些需要做，关键系统必须做验证，非关键系统进行调试和确认即可。 最后一步，通过验证矩阵，列出 SIA 评估的关键系统，并罗列每项系统对应的 文件和工作内容，如合同、URS、FS、DS、软件设计说明、硬件设计说明、校准 调试、FAT、SAT、DQ、IQ、OQ、PQ 等。 这一步的目的就是在做验证的时候，明确工作量的多少，明确向供应商索要的 材料。举个例子，简单的医用冰箱，是否需要有 FS、DS、详细的 URS 等？ 可以根据实际情况去决定。一些商品化的东西，根据以往的经验，反应良好且
10、市场反应也比较好的一般设 备，供应商在设计时可做简化的处理。企业完全可以把更多精力放在需要详细 设计的系统上，比如空调系统、水系统等等。解读和探讨解读和探讨 确定需要验证的项目内容后，下一步就是制定项目进度。建议企业能够按照进 度，一步步将验证做下来，进度安排可以帮助大家处理好逻辑关系。比如说，空调系统要在水系统之后进行确认，否则洁净厂房将在失控的状态下 清洁。纯化水系统一定要在纯蒸汽和注射水之前确认。压缩空气系统也要在灭 菌柜、灌装机验证之前进行确认，否则无法提供洁净可靠的压缩空气。图 4解读和探讨解读和探讨 把上述工作完成后，很容易列出一份文件的总目录。拿纯化水系统举例，目录包括 SIA
11、报告、URS、FDS、CCA、DQ、DQ 报告、IQ、IQ 报告、DQ、DQ 报告，PQ 跟分配系统一起做，文件编号、名称、执行者和执行日期等。执行者和执行日 期更偏重于职责管理。图 5解读和探讨解读和探讨 欧盟认证中提到了资源配置。在验证过程中，会有哪些仪器设备，这些设备不 是所有都由药厂提供，可能会由供应商提供或者由第三方测试提供。 另外，还要考虑验证所需要的物料，比如 BI（微生物指示剂）、化学指示卡等， 这些物料是否通过 QC 的放行，是否有详细的物料管理，以及是经过什么手段和 流程到达验证人员和具体操作人员的手中。 这些都是欧盟认证对资源和物料的要求。也就是说所有的物料和仪器应该 纳
12、入药厂 QMS 体系中，验证仪器要纳入计量体系，验证的物料要纳入供应商管 理体系和 QC 管理体系。 验证主计划不是形式，希望做成一个真正利于药厂管理、利于项目推进的有用 文件。PART3PART3 第七条第七条 供应商或第三方提供验证服务的，企业应当对其提供的确认与验证的方案、数 据或报告的适用性和符合性进行审核、批准。解读和探讨解读和探讨 第七条主要包含第三方验证内容。第三方验证已经在 GMP 中得到认可和规范。 问题在于：药厂在管理过程中有没有一系列的规范来应和这一条。 如，质量体系是怎么建立的？遇到第三方文件怎么办？质量手册中是否体现与 第三方合作协议具体怎么做？有没有在 VMP、SO
13、P 等文件中提及第三方验证的管 理？岗位职责中谁来与第三方接洽并完成验证？操作的记录由谁整理？认证过 程中检查官对人员询问由谁负责解答？ 这些都需要明确。PART4PART4 第八条第八条 确认或验证活动结束后，应当及时汇总分析获得的数据和结果，撰写确认或验 证报告。企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估，必要时 进行彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施；变更已批准的确认与验证 方案，应当进行评估并采取相应的控制措施。确认或验证报告应当经过书面审 核、批准。解读和探讨解读和探讨 第八条主要包含偏差和变更评估。在审计过程中，不仅是验证的审计，更主要 是体系的审计。 我个人认为：
14、体系的审计永远都是核心的内容，是技术审计的基础。没有任何 偏差和变更的验证只会引起审计官更大的兴趣。 随之而来的问题是，第三方的偏差变更评估体系与制药企业是一致的吗？如果 不一致，该怎么做？有没有文件规定该怎么去办？ 验证的偏差管理体系是是否与企业的偏差管理体系是一致的，包括上溯到研发 和临床阶段，如果出现偏差和变更怎么办？建议体系走自己的，或者提前给供 应商培训或交流。PART5PART5 第九条第九条 当确认或验证分阶段进行时，只有当上一阶段的确认或验证报告得到批准，或 者确认或验证活动符合预定目标并经批准后，方可进行下一阶段的确认或验证 活动。 上一阶段的确认或验证活动中不能满足某项预先
15、设定标准或偏差处理未完成， 经评估对下一阶段的确认或验证活动无重大影响，企业可对上一阶段的确认或 验证活动进行有条件的批准。解读和探讨解读和探讨 这一条是验证逻辑的衔接性。上一阶段的验证未完成，下一阶段是不可能进行 的。上述在讲解第四条提到了技术逻辑性。而这一条更多的是指管理逻辑性， 如 DQ 没做完，就不能做 IQ，应注意上下相承的时间及逻辑关系。 V 模型大家都很熟悉了。这其实很有趣，这个模型在 ISPE、WHO 验证和确认中 都是有的。GAMP5 里，HDS 和 SDS 不能混为一谈的，是不同的模式。我个人认为： 单体的设备没必要弄 HDS 和 SDS，都可以放到 FDS、DDS 里面进
16、行说明。GAMP5 有软件设计说明、硬件设计说明（包括 VP、QPP、RTM 等一系列的文件和 流程）。实际上药厂普通的设备及系统的验证，没有必要如 GAMP5 流程那么复 杂。图 7PART6PART6 第十条第十条 当验证结果不符合预先设定的可接受标准时，应当进行记录并分析原因。企业 如对原先设定的可接受标准进行调整，需进行科学评估，得出最终的验证结论。解读和探讨解读和探讨 这一条涉及到体系的问题。图 8 是药厂的 QMS 体系，包括质量调查、年度回顾、 趋势分析、偏差、校准、供应商管理、培训、维护、CAPA、QC 的趋势分析、变 更、技术转移等等。在验证的过程中，上述因素或者说管理的方式是怎么参与进来的，然后怎么进 行评估和调整，走什么样的流程进行变更和调整等，这些在预先的设定中都要 有说明。PART7PART7 第十一条第十一条 企业应当对新的或改造的厂房、设施、设备按照预定用途和本规范及相关法律 法规要求制定用户需求，并经审核、批准。 第十二条第十二条 设计确认应当证明设计符合用户需求，并有相应的文件。解读
