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1、基药劳拉西泮片原研处方工艺分析基药劳拉西泮片原研处方工艺分析1.概述劳拉西泮的专利最早见于 1963 年，1977 年由惠氏公司以商品名 ATIVAN 推向美国市场。劳拉西泮的原研单位为惠氏制药，在专利过期后，惠氏将 ATIVAN 卖给VALEANT 制药，即目前 FDA 的 ATIVAN 的生产厂家为 VALEANTINTL，且为 FDA 的参比制剂。适用于焦虑障碍的治疗或用于缓解焦虑症状及与抑郁症状相关的焦虑的短期治疗。与日常生活压力相关的焦虑或紧张，通常不需要抗焦虑药的治疗。口服易吸收，2 小时血药浓度达峰值。T1/2 为 1020 小时。在体内与葡萄糖醛酸结合而代谢灭活。主要经肾脏排泄
2、。在禁食状态下，胃内滞留（排空）T50%时间为 1520 分钟。口服劳拉西泮后吸收迅速，绝对生物利用度为 90%。血药浓度峰值出现在服药后大约 2 小时。口服 2mg 劳拉西泮后的血浆药物峰浓度约为 20ng/ml。人体血浆中游离劳拉西泮的平均消除半衰期大约为 12 小时，主要代谢产物葡萄糖醛酸劳拉西泮约为 18 小时。在临床相关的血药浓度水平时，劳拉西泮的血浆蛋白结合率约为 85%。劳拉西泮在 3-羟基位迅速与葡萄糖醛酸结合形成葡萄糖醛酸盐，然后在尿液中排泄。葡萄糖醛酸劳拉西泮在动物身上未见明显的中枢神经系统活性。劳拉西泮的血浆药物水平与给药剂量成比例。没有证据表明服用长达 6 个月会产生过
3、量蓄积作用。对年轻和老年受试者进行的比较研究结果显示：年龄的增长对劳拉西泮的药代动力学未见显著影响。但是，在一项关于单剂量静脉注射劳拉西泮注射液 1.5-3mg 的研究中发现，与 15 例 19 到 38 岁年龄组比较，15 例 60 至 84 岁老年年龄组的劳拉西泮人体平均总清除率降低 20%。药理作用临床研究显示，健康志愿者单次服用高剂量劳拉西泮，有中枢镇静作用，对呼吸和心血管系统未见影响。毒理研究生殖毒性 在小鼠、大鼠和家兔中进行了生殖毒性试验，家兔中偶见多种异常表现（跗骨、胫骨中骨缩小、四肢转动不良、腹裂、颅骨畸形、小眼球等）但无剂量依赖性。剂量高于 40mg/kg 时，出现胎仔吸收，
4、胎仔丢失率增加。以上发现的临床意义尚不清楚，但有多个研究提示，在妊娠初期使用镇静催眠剂（利眠宁、安定、眠尔通）可使先天畸形发生的危险性增加。由于此类药物通常不用于紧急状态下，因此在妊娠初期应避免使用劳拉西泮。致癌作用 在大鼠中进行的给药周期 18 个月的试验中未见致癌作用。解离常数：pKa1 = 1.3（针对苯二氮卓环）pKa2 =11.5（针对羟基）在各溶出介质中的溶解度（37）：pH1.2：13g/ml pH4.0：9g/mlpH6.8：8g/ml 水：7g/ml2.上市情况劳拉西泮片在欧、美、日等多个发达国家上市。国内劳拉西泮片有 3 个文号，有规格有 0.5mg 和 1mg。有进口药品
5、，香港的澳美制药厂有两个文号，泰国一家公司有 3 个文号。无进口本地化产品。3.原研情况劳拉西泮片的原研制剂在美国上市，即 VALEANT INTL 的 ATIVAN，建议作为国内一致性评价的参比制剂。 FDA 参比制剂为 VALEANTINTL 的 ATIVAN，规格 2mg：file:/C:/DOCUME1/ADMINI1/LOCALS1/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image001.gif日本参比制剂为辉瑞生产，规格为 0.5mg 和 1.0mg：4.处方工艺分析处方来源：FDA，VALEANT INTL 的 ATIVAN规格：0.5mg/1mg/2mg辅料组成：
6、一水乳糖，微晶纤维素，波拉克林钾和硬脂酸镁。处方来源：pMDA，辉瑞日本公司的 WYPAX规格：0.5mg/1mg辅料组成：一水乳糖，微晶纤维素和硬脂酸镁。原研处方工艺分析：从处方辅料分析，本品制剂工艺可能为粉末直接压片。其中波拉克林钾为超级崩解剂、掩味剂。 波拉克林钾.pdf (248.67 KB, 下载次数: 2) 商品名：AmberliteIRP-88。该辅料系阳离子交换树脂，作为片剂崩解剂用于口服药物制剂中。AmberliteIRP-69；DuoliteAP143 离子交换树脂用作药物稳定剂以掩盖或改善药物的口味，或用于缓控释剂型或用作药物载体。某些波拉克林树脂还可用于药品及食品的分析和生产中；常用浓度范围为 2-10 。国内以前老处方工艺：淀 粉 52.5kg糖 粉37.5kg糊 精5.6kg6%淀粉糊26kg与淀粉 1:2 混合粉碎 80-100 目,糖粉 100 目,淀粉,糊精 120 目. 一步造粒干混 5左右,先倒入辅料沸 2-3 分钟,再倒入混合粉混合.6%淀粉糊喷雾制粒,喷雾速度 45-50 转/分,喷雾气压 4.5kg.喷雾时间 30 分左右吸气温度掌握 70左右,干燥时间 10 分左右,出料温度 36左右.14#过筛
