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1、外用外用药车间铝药车间铝管灌装机清管灌装机清洁验证洁验证方案方案文件文件编编号：号：VP-WY-2013-30051 验证目的对外用药车间激素灌装工序的设备的清洁过程进行验证，包括铝管灌装机。通过对清洁后设备表面进行目检、擦拭，检测活性成分残留、微生物限度是否在可接受的标准范围内，以此来证明设备清洁方法的有效、安全。2 验证范围外用药车间激素区域灌装工序的设备，包括铝管灌装机。3 人员及职责3.1 验证验证小小组组姓名部门职务职责总经办质量负责人最终批准验证文件，确认验证最终结果，签发验证 合格证，并为验证实施所需的各项资源提供保障QAQA 经理参与审核验证文件，指导所有文件的符合性检查技术科
2、技术科长审核验证文件，组织协调验证工作的具体实施外用药 车间车间主任审核验证文件，组织协调验证设备的清洁QCQC 科长参与审核验证文件，并出具完整的测试报告QC微生物组长负责微生物残留限度测试QC化学组组长负责化学残留限度测试技术科验证起草验证方案，收集和处理验证测试数据，评估验 证结果，完成验证报告。监督现场生产操作3.2 验证职责验证职责技术科的职责包括以下：负责计划、组织、协调本方案的实施负责本方案的编写和审核，并将方案提交至各相关部门进行审核负责提供各项测试方法、可接受标准等技术支持负责对验证结果以及验证过程中出现的偏差做出正确的评估，并出具完整的验证报告负责验证文件（包括：验证方案、
3、验证报告、验证原始记录，有关附件等）的保存和归档负责相关 SOP 文件的制定和审核负责整理因标准或操作参数变化导致方案所需要的所有变化负责验证过程中的取样质量保证（QA）的职责包括以下：负责监督本方案的实施负责本方案审核负责提供各项测试方法、可接受标准等技术支持负责相关 SOP 文件的制定和审核负责完成已批准方案所有变更控制的批准和任何变更评估变更控制，并提供相关法规意见负责对所有仪器仪表进行校准负责对验证仪器进行校准生产车间的职责包括以下：提供验证测试所必须的人员、物料、场所以及相应的设备负责 3 批外用药车间激素生产区域乳膏/软膏产品的清洁操作质检科（QC）的职责包括以下：负责活性成分残留
4、物的分析方法学验证负责完成所有测试内容的检验工作，并出具完整的检验报告4 验证内容4.1 概述概述公司激素车间的灌装设备主要有铝管灌装机，主要用于软膏、乳膏的的灌装和封尾。现予对其清洁程序进行验证，以保证该设备清洁后其残留限度在可接受的标准范围内，防止药品的交叉污染，保证用药安全。4.1.1 本次验证所涉及的设备表 1 外用药车间激素生产区域设备一览表序号设备名称设备编码所在房间1铝管灌装机4.1.2 验证产品的选择经清洁验证风险评估后选择复方酮康唑软膏作为验证产品。产品列表产品名称生产设备是/否共用清洁验证项目复方酮康唑软膏铝管灌装机是目检、微生物残留、酮康唑残留4.2 先决条件的确认4.2
5、.1 人员培训的确认目的；确认参与现场验证的相关人员名单及其职责，并确认其经过培训，符合参加验证的各项要求。程序：在本方案实施前，应对方案实施过程中涉及人员进行培训，以保证方案顺利实施，并做好培训记录，见附件清单。可接受标准：所有人员符合本次验证的相关要求，能够胜任其职责。所有人员已经过相应培训，并签字确认。4.2.2 相关文件的确认目的：确认本验证方案需要进行验证的清洁文件的有效性。程序：列出本验证方案需要进行验证的清洁文件的标题、编号。填写“测试报告 1”。可接受标准：所有本次进行清洁验证设备的清洁方法文件均具备齐全。4.2.3 方法确认4.2.3.1 取样方法的确认目的:对本次清洁验证所
6、涉及的微生物擦拭取样的回收率进行确认。对本次清洁验证所涉及的棉签擦拭取样活性成分残留限度进行确认。程序:1）本次清洁验证所涉及的取样方法已经过确认，列出确认方案编号。2)本次清洁验证所涉及的棉签擦拭取样活性成分残留限度已经过确认，列出确认方案编号。填写“测试报告 2”。可接受标准：本次验证活动中使用的微生物擦拭检查的回收率经过验证，且回收率在 70%以上。本次验证活动中酮康唑的棉签最大残留限度值经过确认， 。4.2.3.2 检测方法的确认目的：确认本次清洁验证所涉及的活性成分检查的分析方法可行。对本次清洁验证所涉及的活性成分检查的限度进行确认。程序：1）本次清洁验证所涉及的活性成分检查的分析方
7、法已经过确认，列出确认方案编号。2）本次清洁验证所涉及的活性成分检查的限度已经过确认，列出确认方案编号。填写“测试报告 2”。可接受标准：本次验证活动中酮康唑的棉签最大残留限度值经过确认，方法可行。本次清洁验证所涉及的活性成分检查的分析方法的检测限、定量限、线性、回收率、精密度已经过确认，方法可行。4.3 清清洁过洁过程程4.3.1 铝管灌装机的清洁，清洗过程参见外用药激素区域铝管灌装机的清洁SOP（文件编号：）4.4 取取样过样过程程4.4.1 取样计划及检测项目目的：确认本次清洁验证取样部位及检测项目。程序：1）取样位置的选择凡是死角、清洁时不易接触的部位、如带密封圈的管道连接处，压力、流
8、速迅速变化的部位如有歧管或岔管处、管径由小变大处、容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，都应视为最难清洁的部位。本次清洁验证所涉及的生产设备的取样点如下表所示序号设备名称取样点部位取样溶剂输送泵输送管料斗1铝管灌装机下料口酮康唑残留：无水乙醇微生物限度：纯化水2）取样过程理化检验：酮康唑残留量检验取样用无水乙醇润湿棉签，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂。微生物检验：微生物取样用纯化水润湿棉签，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的水。将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢的擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行
9、擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直，见图1。图 1 棉签擦拭取样示意填写“测试报告 3” 4.4.2 可接受标准1）目检：设备内外表面无可见残留物2） 酮康唑残留标准设定根据外用药车间激素区域使用的设备面积确定单个棉签的残留物限度。单个棉签的残留物限度 L 计算公式：MACOSMBS1000L Atotal 其中 L（g）：单个棉签的残留物限度MACO（mg/kg）： 允许的最大携带量Atotal（cm2）：设备公用面积MBS（kg）：清洁后产品的批量，以所有品种的最小批量 460kg 计算S（cm2）：擦拭取样面积，以 25 cm2计算1000：mg 和 g 的换算比例外用药车间激素区域设备示意
10、图及面积计算如下：序号设备名称示意图及尺寸面积计算1乳化锅（3-1)S12*(/2)2+*H*2*702+*190*140114296cm2S2*H*1005 cm2SS1+ S2115301cm22油相锅（3-2)S12*(/2)2+*H*2*552+*120*11060445cm2S2*H*1382cm2SS1+ S261827cm26铝管灌装机/共计 20000cm27中间产品贮存桶S12*(/2)2+*H*2*352+*70*7023079cm2SS16138474 cm2从上表可以看出，按最苛刻的条件下，最大共用面积为乳化锅（3-1)、油相锅（3-2)、铝管灌装机和中间产品贮存桶面积
11、之和，其数值为 335602cm2。因此，酮康唑的棉签最大残留限度为：MACOSMBS100010254601000L Atotal335602342.7g3） 微生物限度单个棉签微生物限度50 个/25cm24.5 设备设备清清洁洁后存放后存放时间时间的确的确认认目的：证明外用药车间激素区域的软膏/乳膏产品清洁后，在贮存期限内微生物限度未超标稳定。程序：在外用药车间激素区域的软膏/乳膏产品清洁后 3 天后取样，检验其微生物限度情况。填写“测试报告 4”。可接受标准：单个棉签微生物限度50 个/25cm25 偏差控制偏差控制5.1 偏差偏差处处理理本次外用药车间铝管灌装机清洁验证过程中，如果出
12、现偏差，按照 QA 的偏差处理的标准管理规程进行处理。5.2 偏差清偏差清单单在“测试报告 5”中记录所有的在执行外用药车间铝管灌装机清洁验证中发生的所有偏差，并注明解决日期。6 变变更控制更控制验证执行中若有对已批准既定方案等变更，以及验证结束后决定对验证对象进行必要变更的，必须按照本公司变更控制的标准管理规程处理。同时根据风险评估原则进行评价，确定是否需要变更后重新验证。7 附件清附件清单单本在“测试报告 6”中记录所有附在本方案中的文件，包含了在外用药车间铝管灌装机清洁验证中所需填写的测试报告。8 审审核和批准核和批准本方案的所有测试项目得到执行、所有偏差得到相应的处理、相关人员对本方案
13、的执行结果进行审核和批准并在“测试报告 7”中签字及注明日期。9 测试报测试报告目告目录录外用药车间铝管灌装机清洁验证中所需填写的测试报告列表如下：目目录录描述描述测试报告 1相关文件的确认测试报告 2方法的确认确认测试报告 3清洁过程的确认测试报告 4清洁后最长存放时间的确认测试报告 5附件清单测试报告 6执行的审核和批准测试报测试报告告 1相关文件的确相关文件的确认认文件文件编编号号文件名称文件名称备备注注结果评价符合可接受标准 不符合可接受标准签名/日期：测试报测试报告告 2方法确方法确认认序号序号文件名称文件名称文件文件编编号号日期日期备备注注结果评价符合可接受标准 不符合可接受标准签
14、名/日期：测试报测试报告告 3设备设备清清洁洁取取样样序号设备名称取样位置检测结果可接受标准结果评价符合可接受标准 不符合可接受标准签名/日期：测试报测试报告告 5设备设备清清洁洁存放存放时间时间确确认认序号序号设备设备名称名称取取样样位置位置检测结检测结果果可接受可接受标标准准结果评价符合可接受标准 不符合可接受标准签名/日期：测测试试报报告告 6偏偏 差差 清清 单单偏差号偏差号偏差日期偏差日期测试报测试报告号告号描述描述测测试试报报告告 7附附 件件 清清 单单序号序号描述描述附件 1验证方案培训情况附件 2附件 3测测试试报报告告 8执执行的行的审审核和批准核和批准结结果果评评价及建价
15、及建议议： ：1 检测汇总检测汇总及及结结果分析果分析序号验证项目结果分析1清洁 SOP可行 不可行2目检合格 不合格3化学残留物限度合格 不合格4微生物限度合格 不合格5偏差报告有 无6变更控制有 无分析本次清洁验证的整个过程， 3 次验证过程严格按照本验证方案的要求进行，人员、文件、方法均经过确认，清洁过程严格按照已批准的清洁 SOP 进行，清洁后设备表面目检、活性成分残留、微生物限度均在可接受的标准范围内，整个清洁验证过程中未发生偏差或变更，达到预期的验证目的。2 再再验证验证情况情况1）再验证周期：2 年2）当出现下列情况时需进行再验证:清洁方法或清洁剂改变；增加品种；趋势分析中发现有系统性偏差存在时3 验证结论验证结论通过对外用药投料一线清洁验证活动内容、记录的审查，经验证小组成员审核，认为该验证符合方案要求，且在实施过程中无变更及偏差发生，外用药投料一线清洁验证可以按已批准的清洁 SOP 进行操作。验证小组对测试结果和原始数据进行审核，并得出本验证的最终结论，为以下：通通过过 不通不通过过附表 4： SMP-JS-003-04-00 (2013)上海新亚药业闵行有限
