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1、1中药注射剂不良反应及相关因素分析【关键词】 中药注射剂；药物不良反应；相关因素中药注射剂是我国特有的中药新剂型,临床应用日趋广泛,提高了许多危重疑难杂症的治疗效果。中药注射剂生理作用广泛,但是,由于其化学成分复杂、生产工艺和质量控制指标不够完善等原因,引起的药物不良反应(ADR)较为普遍。如何充分发挥中药注射剂的治疗作用并预防 ADR 的发生,是业界亟待解决的重要问题。笔者现结合近 10 年来有关文献资料进行综合分析,以寻求合理有效的预防对策,为临床工作提供有价值的参考。1 资料与方法查阅 2000 年 1 月2008 年 12 月中国药学文摘ADR 项下 6 种中药注射剂所致 ADR 的有
2、关报道,并逐篇查找原始文献,涉及国内公开发表的医学期刊 55 种,共收集案例 800 例。2 结果800 例 ADR 案例中,男 418 例,女 335 例,另 47 例性别不详,年龄 0.591 岁。6 种中药注射液所致 ADR 发生的频数及系统损害分布见表 1。 表 1 6 种中药注射液所致系统损害分布（略）3 分析3.1 临床表现表 1 显示,本次调研的 6 种中药注射液所致 ADR 累及多器官、多组织、多系统,2归纳起来有以下几类。皮肤损害。多为皮疹和瘙痒,表现为荨麻疹、风疹块、全身瘙痒、大疱型多形性红斑样药疹、红色丘疹、粟粒样红疹、猩红热样皮疹、剥落性皮炎等。过敏反应。表现为高热、寒
3、战、大汗、发抖,严重者可致血压低、四肢冰凉、皮肤湿冷、心率快和药物热。消化系统反应。表现为恶心呕吐、腹痛腹泻或腹胀、肝损害、消化道出血等胃肠道反应。心血管系统损害。表现为紫绀、胸闷、心悸、心律紊乱、心衰等。神经系统损害。表现为意识障碍、晕厥、下肢活动障碍。泌尿系统损害。表现为急性肾衰竭、肾功能异常、少尿、血尿。血液系统损害。表现为血小板减少、急性血管内溶血反应,引起严重的多器官功能衰竭。肝肾功能损害。表现为肝功能异常、黄疸、肝酶升高。呼吸系统损害。常出现呼吸困难或急促,甚至引起呼吸衰竭、急性肺水肿等。其他。包括注射部位痛、痒、静脉炎、视力模糊、耳鸣、听力丧失等。由于中药注射液直接进入人体血液,
4、静脉注射所致的 ADR 发生率远高于肌肉注射,且发生时间更快,其中以过敏反应和过敏性休克为主,严重者可危及生命。3.2 原因3.2.1 中药材质量中药材的质量因产地、生产环境、采摘时间不同、存放时间长短等,其药物有效成分含量和毒性也不同,直接影响到注射剂的质量。如膜荚黄芪以内蒙古为优,而黑龙江移栽的则质量低劣。同一药物在同一产地也因采摘时间不同其药性和毒性也不同。一般认为,花类宜在花初放时采集,果实类宜在秋季成熟时采集。因此,不同的产地、不同采收季节和炮制加工是否按规范操作,将直接影响中药材的质量。3.2.2 成分的复杂性3中药注射剂中含有某些毒性较大成分时易引起 ADR。如马兜铃酸会造成肾小
5、管坏死1；清开灵注射液中含有的毒素蛋白及水牛角、鹿茸精等异性蛋白具有抗原性,容易产生过敏反应2。中药注射剂是从中药材中提取、分离、制备的,每种中药材中含有很多不同类型的化学物质,且中药注射剂多为复方制剂,其化学成分更加复杂,其中有的则可能是引发 ADR 的物质。3.2.3 产品质量中药注射剂的制备工艺复杂,影响因素多,因而引起 ADR 的情况特别复杂。如中药材中本身具有的毒性成分、大分子物质,中药注射剂提纯过程中的杂质等均可能引起 ADR。以过敏反应为例,中药注射剂本身存在的可使机体过敏的物质很多,如动植物蛋白、多肽等大分子物质属于完全抗原,能直接使人致敏；有的是一些小分子化学物质半抗原,进入
6、人体后需与人体蛋白质结合才能使人致敏。目前,有些企业采用的依然是水煎醇沉法、醇提水沉法、蒸馏法等老工艺,难以除尽含有 ADR的杂质。另外,即使是有效成分,其本身也可能致 ADR,加之各企业生产工艺不同,原料来源不同,因此,同一品种因厂家不同,其质量可有明显差异。 3.2.4 使用不当超量使用是造成中药注射剂引起药源性疾病的原因之一,中药注射剂往往按药材量 100%300%制成,随意加大剂量可能造成 ADR。有报道,高浓度丹参注射液致心动过缓及低血压性休克3-4。3.2.5 合并用药 多药合用往往导致 ADR 发生率上升。因为合并用药可因化学成分、pH 值等变4化使药液微粒数增加,进入血管后引起
7、局部栓塞性出血、血肿、损伤和坏死,产生微血管阻塞、炎性反应、抗原性反应等。如穿琥宁注射液加入到常用输液中微粒数就显著增加。在输液中每增加一种药物,微粒数会显著增加,这也是引起过敏的原因。据报道,多药并用 ADR 发生率为：25 种占 4%,610 种占 10%,1115 种占28%。4 对策4.1 加强生产过程中的质量控制中药材的质量直接关系到产品的质量,药材来源广泛、质量不一、每批次之间的差异性是导致中药注射剂质量不稳定的因素之一。因此,应从源头上着手,尽可能使投料的药材质量稳定,缩小各批次之间的差异。在提取分离纯化过程中,应尽可能除去可能引起 ADR 的杂质(如鞣质、树脂、蛋白质等),去除
8、不溶性微粒等。输液配制时必须进行不溶性微粒检查,如无沉淀析出方可应用。一个全面的质量标准对于保证中药注射剂的质量有着至关重要的作用,应按照国家制定的中药注射剂研发技术要求,监测有效成分的固体物、指纹图谱及安全性指标,以提高技术含量,增加药物安全性。4.2 注意配制及输液的方法中药注射剂在使用时需要加一定液体稀释,如果超出用药浓度则易出现 ADR。对于中药粉针剂,应注意药物充分溶解后再加入输液中。中药注射剂应尽可能按说明书要求单一给药,不要随便添加药品,尤其不宜与西药同时使用。多种药物联合使用时应注意配伍禁忌,在配制药物时,即使是加入同一瓶溶液中,不同的药物也应5使用不同的注射器；多种中药注射剂
9、同时应用时,宜注意间隔时间；配液过程中应避免因操作不当造成污染。4.3 注意观察病情和用药反应病情观察应有连续性和整体的观念,中药注射剂所致 ADR 有快速反应,也有迟发反应,应严格进行全程监测观察,询问患者的用药史和不良反应史,如曾发生ADR 的患者,更应注意观察。有报道,1 例使用葛根素静脉滴注的患者,在首次使用时曾有腰痛的现象,再次住院使用后又出现类似的症状,随后出现了严重的溶血反应,应引以为鉴。4.4 建立中药不良反应监测系统生产企业、医疗机构都应设定专人负责中药 ADR 监测工作,对出现配伍反应或 ADR 的中药,应及时填写中药 ADR 报告表,并报告上级主管部门,积累用药经验,以防再次发生同类事件。【参考文献】1 任泽银,龚 慧,丁敬韬,等.马兜铃酸引起肾脏损害的临床观察J.中国医师杂志,2004,(9)：41.2 刘霁辉.清开灵注射液的不良反应及对策J.中国煤炭工业医学杂志, 2006,9(5)：420.3 张艳芝.复方丹参注射液不良反应分析J.中国药物应用与监测, 2005,(2)：9.4 徐春丽,丁丽萍,郑志昌,等.复方丹参注射液不良反应 119 例文献分析J.中6国医院药学杂志,2005,25(9)：896
