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1、1Cyclin D1 和 PTEN 在胃黏膜癌变多阶段 中的表达及相关性作者：高绍芳 李佃贵 崔建从 郭敏 张纨【摘要】 目的 探讨细胞周期蛋白 D1(Cyclin D1)和抑癌基因 PTEN 在胃黏膜癌变多阶段中的表达及其相关性。方法 应用免疫组织化学染色 S P 法检测 Cyclin D1和 PTEN 在不同胃黏膜病变石蜡包埋标本的表达并进行相关性分析。结果 在慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、不典型增生和胃癌中 Cyclin D1 的表达率逐渐增高，PTEN 的表达率逐渐降低，且差异有统计学意义(P0.05);Cyclin D1 和 PTEN 在胃黏膜癌变多阶段中的阳性表达率呈
2、负相关。结论 Cyclin D1、PTEN 在胃癌的发生、发展中起协同作用，对其进行联合检测有助于胃癌的早期诊断。 【关键词】 胃癌;胃癌前病变;CyclinD1;PTEN;相关性胃癌(GC)是我国高发的恶性肿瘤之一，近年研究发现其形成是一个多因素、多阶段、多基因作用的复杂过程1,2。在各种致病因素作用下，胃黏膜在经历慢性浅表性胃炎(CSG)、萎缩性胃炎(CAG)、肠上皮化生(IM)、不典型增生(ATP)及 GC 的一系列贯序性形态学变化过程中，细胞趋向更为恶性的生物学行为。细胞周期调控基因在其发生发展过程中起着一定的作用，他们的表达失衡是导致胃癌发生的机制之一，故本研究采用免疫组化法探讨细胞
3、周期蛋白 D1(Cyclin D1)和抑癌基因(PTEN)在胃黏膜癌变多阶段中的表达及相关性，为研究胃癌发生机制及胃癌的早期诊断提供实验室依据。21 材料与方法1.1 研究对象 选择河北医科大学中医院临床病理科保存的 2004 至 2008 年胃窦部病理活检组织存档蜡块，共 223 例，其中 CSG 35 例，CAG(无 IM)44 例，CAG(伴 IM)49 例，ATG 45 例，GC 50 例。其中男 108 例，女 116 例。平均(58.612.3)岁。其中 GC 组织标本均未经放射治疗和(或)化学治疗。所用组织标本患者均签署知情同意书。1.2 试剂与方法 鼠抗人单克隆抗体 Cycli
4、n D1，鼠抗人单克隆抗体 PTEN 及免疫组化 S P 广谱超敏试剂盒(即用型)、DAB 显色剂等均购自福州迈新生物技术开发公司。石蜡切片常规脱蜡、水化，进行水浴抗原修复，继以免疫组化试剂盒进行检测。操作步骤按说明书进行。以阳性片及 PB 代替一抗，设阳性及阴性对照。1.3 免疫组化结果判定 Cyclin D1、PTEN 阳性染色主要定位于细胞质中，为深浅不一的棕黄色颗粒，偶可见于细胞膜和(或)细胞核。每张切片由两位观察者随机选择 5 个有代表性的 1040 高倍视野，计数网格自测微尺内阳性细胞数占视野总细胞数的百分比，并按阳性细胞数的百分比对各蛋白阳性表达的程度予以分级。阳性细胞5%为阴性
5、( );5%25%为弱阳性(+);25%50%为阳性( );50%为强阳性( )。1.4 统计学方法 采用线性趋势 2 检验进行各组间率的比较，应用 Pearson 四格表 2 检验进行相关样本的关联性分析。所有数据均利用 SPSS13.0 统计学软件处理。2 结 果32.1 Cyclin D1 蛋白、PTEN 蛋白在胃黏膜各病变中的表达 随着胃黏膜癌变的阶段性进展，Cyclin D1 蛋白表达的阳性率越来越大，PTEN 蛋白表达的阳性率越来越小(均 P0.001)，见表 1。表 1 Cyclin D1、PTEN 在胃黏膜各期病变的表达2.2 Cyclin D1 与 PTEN 表达的相关性 经
6、相关样本的关联性检验(2=189.233，P0.001)，列联系数 C=0.678，可以认为二者有关联性，密切程度中等。3 讨 论胃癌的发生是一个多阶段、多步骤、逐渐演变的过程。在各种致癌因子作用下，胃黏膜先发生癌前病变，一部分癌前病变可发展成早期胃癌，最后形成进展期胃癌。在这一癌变过程中往往涉及到多种癌基因的激活和抑癌基因的失活。原癌基因 Cyclin D1 合成于 G1 早期，是细胞增殖 G1S 期的重要控件。其调控机制主要是通过对 RB 蛋白的灭活而释放 E2F，以启动 S 期相关基因的转录，使其渡过G1S 调控点进入 S 期3。研究发现，Cyclin D1 基因及其表达的异常在许多肿瘤
7、细胞中存在46。Wang 等7研究发现，Cyclin D1 的表达在人食管基底细胞高度增生与非典型性增生间未见差异，从非典型性增生发展到鳞状细胞癌可见轻微增高。本实验结果提示 Cyclin D1 过度表达可能是关键性控件之一，是肿瘤形成的早期分子事件。Cyclin D1 蛋白的检测可能对于胃癌前病变及早期胃癌的诊断有参考价值。抑癌基因 PTEN 编码的蛋白具有双特异性磷酸酶活性，能使磷酸肌醇三磷酸(PIP3)去磷酸化而抑制 PI3K/Akt (pAkt)信号传导途径，在调控细胞生长及维持细胞的增殖、分化和凋亡平衡中起重要作用8。PTEN 在胃癌发生发展不同阶段的4表达呈递减趋势，李异玲等9的研
8、究提示 PTEN 蛋白表达水平可作为判定胃癌病理生物学行为的客观指标。本研究发现 PTEN 蛋白的表达随病理级别增加呈递减趋势。总之，PTEN 作为一种具有磷酸酶活性的抑癌基因，在胃癌早期发生过程中发挥着重要的作用。 Cyclin D1 和 PTEN 均为重要的细胞周期调控因子。研究表明10Cyclin D1 在胃黏膜癌变多阶段中高表达，PTEN 在胃黏膜癌变多阶段中低表达，但两者之间是否存在联系却未有研究报道。本研究表明 Cyclin D1 和PTEN 在胃黏膜癌变多阶段中表达呈负相关。PTEN 失表达与 Cyclin D1 的高表达在胃癌的发生发展过程中可能具有协同作用，使肿瘤生长获得更大
9、的生长趋势。故此联合检测 Cyclin D1 和 PTEN 比检测单一指标更有价值，能为临床检测和诊断胃癌及胃癌前期病变提供更多生物学信息，但他们之间具体相互作用机制有待深入研究。【参考文献】1 Yin GY，Zhang WN，Shen XJ，et al.Ultrastructure and molecular biological changes of chronic gastritis，gastric and gastric precancerous lesions:a comparative studyJ.World J Gastroenterol，2003;5(4):851 7.2 Y
10、asa MH，Bektas A，Yukselen V，et al.DNA analysis and DNA ploidy in gastric cancer and gastric precancerous lesionsJ.Int J Clin Pract，2005;59(9): 1029 33.3 Sugimoto M，Martin N，Wilks D，et al.Activation of cyclinD1 kinase in murine fibroblasts lacking both p21(Cip1) and p27(Kip1)J. Oncogene，2002;21(53): 8
11、067 74.4 Wang X，Zou S.The Relationship of Cyclin D1 and estrogen receptor expression in the process of proliferation and metastasis in breast neoplasmJ.J Tongji Med Univ，2001;21(3):231 2.5 Gugger M，Kappeler A，Vonlanthen S，et al.Alterations of cell cycle regulators are less frequent in advanced non s
12、mall cell lung cancer than in resectable tumours J.Lung Cancer，2001;33(2 3):229 39.6 Bae DS，Cho SB，Kim YJ，et al.Aberrant expression of cyclin D1 is associated 5with poor prognosis in early stage cervical cancer of the uterusJ. Gynecol Oncol，2001;81(3):341 7.7 Wang LD，Shi ST，Zhou Q，et al.Changes in p
13、53 and cyclin D1 protein levels and cell proliferation in different stage of human esophageal and gastric cardia carcinogenesisJ.Int J Cancer，1994;59(4):514 9.8 Cantley LC，Neel BG.New insights into tumor suppression:PTEN suppresses tumor formation by restraining the phosphoinositide 3 kinase/AKT pathwayJ.Proc Natl Acad Sci USA，1999;96(2):4240 5.9 李异玲，田 忠，傅宝玉.胃癌及癌前病变中 PTEN 及微卫星不稳定的变化及二者的关系J.世界华人消化杂志，2008;16(4):2470 5.10 米建强，杨海霞，冯笑山，等.胃癌及胃癌前期病变中 PTEN 蛋白的表达及意义J.山东医药，2008;48(3):37 8.
