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1、1Amberlyst 15 催化糖基三氯乙酰亚胺酯 糖苷化反应的应用【摘要】 目的 研究 Amberlyst 15 在催化糖基三氯乙酰亚胺酯的糖苷化反应在复杂天然糖苷类化合物合成中的应用。方法 Amberlyst 15 在室温下催化糖基三氯乙酰亚胺酯供体进行糖苷键合反应,高立体选择性地合成 O 寡糖苷。结果 简便地合成了皂荚皂苷中的一个保护的三糖链片段。结论 与现有方法相比,该催化体系具有实用性强、条件温和、操作简单等特点。 【关键词】 Amberlyst 15; 糖苷化反应; 三氯乙酰亚胺酯【Abstract】 Objective To utilize Amberlyst 15 mediat
2、ed glycosyl trichloroacetimidate based in synthesis of natural complex carbohydrate construction.Methods A series of O linked oligosaccharides were be established by Amberlyst 15 catalyzed glycosyl trichloroacetimidate donors with high stereoselectivity at room temperature.Results Use of this method
3、 permitted a convenient synthesis of a protected trisaccharide fragment of triterpene saponins gleditsiosides.Conclusion Compared with the existing techniques,this activation method is intentionally optimized to fulfill the requirements for a more practical glycosylation process,such as the mild con
4、ditions,the convenience to handle.【Key words】 Amberlyst 15; glycosylation; trichloroacetimidate糖基三氯乙酰亚胺酯作为糖苷供体应用广泛,常用于构建许多具有显著生理活性的寡糖及糖缀合物,如在脑苷脂与神经节苷脂及其类似物的合成中,糖基三氯乙酰亚胺酯常用于糖片段间的连接以及神经酰胺和鞘氨醇的糖苷化1;在通过化学方法合成糖蛋白时,Schmidt 等2就采用岩藻糖三氯乙酰亚胺酯供体完成了Lewis X 抗原家族糖片段的连接;在天然产物合成中,俞飙等3利用糖基三氯乙酰亚胺酯供体成功合成了对肿瘤细胞具有显著细胞毒作
5、用的甾体皂苷 OSW 1.另外,很2多复杂天然产物结构中糖链片段的合成也采用了糖基亚胺酯供体,如刺孢霉素、博来霉素、万古霉素、扁枝衣霉素等对肿瘤细胞或耐药菌具有很好的抑制作用的抗生素4。糖基三氯乙酰亚胺酯法进行糖苷化反应的研究一直受到化学家们的重视。目前,催化三氯乙酰亚胺酯与受体连接的活化剂主要有TMSOTf、BF3Et2O、TBSOTf5等路易斯酸以及 I2/Et3SiH6,Yb(OTf)73,HClO4/silica8,4 SW 300 MS9等固体催化剂。虽然这两类催化剂都能有效促进这类供体与受体的连接,但是它们都存在一些不足，比如,路易斯酸催化剂对湿气敏感,常需要在低温条件下催化反应,
6、操作不便;固体催化剂存在反应时间较长,反应温度较高(Yb(OTf)3,4 SW 300 MS);催化剂用量过多(4 SW 300 MS),操作过繁(HClO4/silica);试剂较贵(Yb(OTf)3)等问题。在总结了糖基三氯乙酰亚胺酯在天然产物合成中的应用以及现有催化体系中的问题与不足之后,笔者利用Amberlyst 15 这种价廉易得的固体酸异相催化三氯乙酰亚胺酯的糖苷化反应10,完成皂荚皂苷类化合物中一个保护的三糖片段的合成(见图 1)。1 材料与方法1.1 试剂与仪器所用溶剂均为分析纯,用通常方法干燥和纯化。薄层色谱(TLC)以硅胶 GF254 为吸附剂,以 5CMC Na 调制铺板
7、,用 10% 硫酸/乙醇、I2 或荧光显色。柱层析用 200 300 目硅胶(青岛海洋化工厂)。比旋光由 PE 341 型旋光光度计测定,温度为(201)C.1.2 实验方法1.2.1 单糖合成子的制备 参照文献方法制备三个单糖合成子:2,3,4 三 O 苯甲酰基 , D 木糖三氯乙酰亚胺酯(化合物 1) 11、2,4 二 O 苯甲酰基3 D 木糖苄基苷(化合物 2) 12、2 O 乙酰基 3 O 苯甲酰基 L 鼠李糖烯丙基苷(化合物 3) 13,用于构建片段。1.2.2 2,3,4 三 O 苯甲酰基 D 木糖 (13) 2,4 二 O 苯甲酰基 D 木糖苄基苷() 的合成 将 1 (2.55
8、 g,4.22 mmol)与 2 (1.80 g,4.02 mmol)一起真空干燥 2 h,加入无水乙醚溶解。然后迅速加入(2.55 g,100 wt%)新活化的 4 分子筛,室温搅拌 15 min 后加入 Amberlyst 15 (0.51 g,20 wt%)。25继续反应,3 h 后TLC 监测反应结束。将反应体系过滤,乙醚洗树脂,滤液合并、减压浓缩至干,经硅胶柱层析分离纯化 (石油醚:乙酸乙酯=51),得到无色透明糖浆 (2.83 g,79%):Rf 0.40 (31,石油醚:乙酸乙酯).21D 2.2 (c 1.41,CHCl3)。1.2.3 2,3,4 三 O 苯甲酰基 D 木糖
9、(13) 2,4 二 O 苯甲酰基, D 木糖三氯乙酰亚胺酯 () 的合成 将 (2.72 g,3.05 mmol)溶于 95% 乙醇后,加入 10% Pd/C (815 mg),通入 H2 于 50 C 反应 24 h,TLC 监测反应原料已消失。反应物过滤后浓缩经硅胶柱层析纯化 (石油醚乙酸乙酯 = 52),得到无色透明糖浆。将纯化所得的半缩醛糖浆 (2.09 g,2.59 mmol)溶于无水 CH2Cl2 (20 ml),N2 保护下于 0 C 加入 CCl3CN (2.0 ml,20.7 mmol)和 DBU (10 滴),反应 1 h 待其缓慢升至室温。将反应液真空浓缩后用硅胶柱层析
10、纯化 (石油醚乙酸乙酯 = 31),得到白色泡沫状固体 (2.08 g,两步收率 72%)。1.2.4 2,3,4 三 O 苯甲酰基 D 木糖 (13) 2,4 二 O 苯甲酰基 D 木糖 (14) 2 O 乙酰基 3 O 苯甲酰基 L 鼠李糖烯丙基苷 () 的合成 将供体(1.83 g,1.94 mmol)与受体 3(649 mg,1.93 mmol)混合后真空干燥 2 h,N2 保护下,加入无水乙醚溶解。然后迅速加入(1.83 g,100 wt%)新活化的44 分子筛,室温搅拌 15 min 后加入 Amberlyst 15 (0.37 g,20 wt%)。 25 继续反应4 h,TLC
11、监测反应结束。将反应体系过滤,乙醚洗树脂,滤液合并、减压浓缩至干,经硅胶柱层析分离纯化 (石油醚乙酸乙酯 = 51),得到白色泡沫状固体 13 (1.70 g,77%):Rf 0.43 (72,石油醚乙酸乙酯):21D 38.4(c 1.36,CHCl3)。 2 结果参照文献方法制备三个单糖合成子:2,3,4 三 O 苯甲酰基 , D 木糖三氯乙酰亚胺酯、2,4 二 O 苯甲酰基 D 木糖苄基苷、2 O 乙酰基 3 O 苯甲酰基 L 鼠李糖烯丙基苷,用于构建片段。为达此目的,1 与 2 通过Amberlyst 15 催化连接形成糖苷得到 构型的二糖化合物,其产率为 79%,通过连续的去苄基及制
12、备三氯乙酰亚胺酯供体,化合物转变成相应的二糖亚胺酯,为 / 构型比例 11 的未分离的混合物。化合物与鼠李糖受体 3 同样于室温条件下,通过 Amberlyst 15 催化糖苷化反应得到 4 O 糖苷化的鼠李糖苷,其产率为77%,且全部为 构型。、均与文献报道的薄层色谱行为以及旋光度吻合14。在皂荚皂苷保护的三糖片段的合成中,笔者连续两次用到了 Amberlyst 15固体酸在室温条件下异相催化糖基三氯乙酰亚胺酯供体进行糖苷化反应,优化了传统方法中需要严格低温的苛刻条件,并且反应的立体选择性和收率都得到了保障。3 讨论在糖苷化反应中,底物结构(包括供体和受体保护基的性质、供体离去基团的空间取向
13、即 和 构型)、催化剂种类和用量、溶剂、温度等条件都是影响反应的重要因素,要得到完全立体选择性控制的产物有相当的难度。虽然至今已发展出多种合成糖苷键的方法,而且其中一些方法在特定的反应条件及某些特例中的反应产率和立体选择性相当好,但目前还没有一种方法可以普遍适用于各种类型糖苷5的合成。对于特定的反应底物需要筛选适应的反应条件。Amberlyst 15 固体酸在室温条件下异相催化糖基三氯乙酰亚胺酯供体的糖苷化反应,此方法跟现有报道方法比较有诸多优点,如反应条件温和、操作简单、产率较高、催化剂价廉易得。笔者利用 Amberlyst 15 催化糖苷化反应合成皂荚皂苷中保护的三糖片段,为Amberly
14、st 15 在寡糖及糖缀合物合成中的应用奠定了一定基础。【参考文献】1 Numata M,Sugimoto M,Ito Y,et al.An efficient eynthesis of ganglioside GM3:highly stereocontrolled glycosylations by use of auxiliariesJ.Carbohydr Res,1990,203(2):205 217.2 Toepfer A,Kinzy W,Schmidt R R.Glycosyl imidates efficient synthesis of the lewis antigen X (
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16、er,H.Use of O glycosylation in total synthesisJ.Tetrahedron,2005,61(12):2947 2993.6 Adinolfi M,Barone G,Iadonisi A,et al.Iodine/Triethylsilane as a convenient promoter system for the activation of disarmed glycosyl trichloro and N (phenyl) trifluoroacetimidatesJ.Synlett,2002,2:269 270.7 Adinolfi M,Barone G,Iadonisi A,et al.Efficient activ
