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1、1选择性头部亚低温治疗新生儿缺氧缺血 性脑病的安全性作者：庄德义， 吴谨准， 邵肖梅 【摘要】 目的研究选择性头部亚低温（SHC）治疗新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）的安全性。方法收集不同严重程度的新生儿 HIE 共 54 例。至入院 96 h 有效病例 41例，随机分为 SHC 组和对照组（SHC 组 21 例、对照组 20 例）。SHC 组患者生后6 h 开始给予 SHC 治疗，鼻咽部温度维持在（340.2），直肠温度维持34.5 ，持续 72 h，然后自然复温；对照组患者直肠温度维持 3637.5。进行心电图、血压、经皮氧饱和度、鼻咽部温度和直肠温度监测。观察主要不良反应：病死率、严重心律
2、失常、静脉血栓或出血、难以纠正的低血压。结果 SHC 组和对照组的病死率分别为 9.52%（2/21 例）和 15%（3/20 例）。死亡者均为重度 HIE。2 组均无出现严重心律失常、低血压和肾功能衰竭。结论 SHC 72 h 治疗新生儿 HIE 是可行和安全的。 【关键词】 低温，人工； 缺氧缺血，脑； 治疗结果足月儿急性围产期缺氧所致的缺氧缺血性脑病(HIE)均存在高致死率和高致残率，目前尚缺乏明确有效的治疗方法。动物实验研究证实，脑温降低 25 对成熟脑和未成熟脑缺氧缺血性损伤具有显著保护作用12。多中心、随机对照亚低温治疗 HIE 的临床研究均证实了亚低温治疗新生儿 HIE 是安全的
3、，并可改善神经系统的预后35。笔者自 2002 年 5 月开始亚低温治疗新生儿 HIE 的临床研究及疗效观察，报告如下。21 对象和方法1.1 病例选择选择 2002 年 5 月2006 年 5 月入住福建省新生儿救护分中心NICU 的足月重度窒息新生儿。入选标准：（1）足月儿体质量2 500 g，性别不拘;(2）生后6 h 动脉血气分析 pH7.05 或碱剩余（BE）16 mmol/L；生后5 minApgar 评分5 分（满足其中任何一个条件即可）;（3）生后6 h 出现脑损伤表现：临床神经系统症状和体征如惊厥、昏迷、肌张力低下、反射异常和呼吸暂停等。出现(符合)下列情况者予删除：（1）生
4、后6 h;（2）大剂量苯巴比妥的预防性应用;（3）先天畸形;（4）其他颅内损伤、严重颅内出血、颅骨骨折;（5）严重脏器功能不全，如心力衰竭、休克、肺动脉高压及出血倾向;（6）严重贫血。符合入选标准病例，随时与上海试验中心联系，决定随机进入 SHC 组或对照组。SHC 组告知患儿家属同意并签字。本组共 54 例患者符合足月儿 HIE 重度诊断标准，随机均分为选择性头部亚低温（SHC）组和对照组，并在出生后6 h 入院治疗。2 组胎龄、体质量、头围、Apgar评分、血气分析等具可比性（t 检验，P0.05,表 1）。 表 1 对照组和 SHC 组患儿治疗前临床基本资料 n=27.除 Apgar 评
5、分为例数外，表中数据为 xs.SHC：选择性头部亚低温；BE：碱剩余；PCO2：二氧化碳分压；1 mmHg=133.3 Pa.1.2 方法 2 组均维持良好的通气，维持脑和全身良好的血液灌注，维持血糖在正常高值(4.165.55 mmol/L),控制惊厥，降颅压及消除脑干症状(三支持三对症)治疗。3SHC 组采用选择性头部亚低温治疗。降温方法：将冷帽包住患儿头部，采用新生儿医用降温仪（YJW60804F 型，湖南衡阳无线电总厂），以鼻咽温度为温控标准，由计算机自动控制调整冷帽水温，维持鼻咽温度为（340.2），持续 72 h；同时监测鼓膜温度及直肠温度。在开始实施亚低温时，关闭辐射床 2030
6、 min 以加速冷却，在肛温35.5 时重开辐射床。停止头部亚低温治疗后自然复温，必要时给予远红外辐射复温。对照组则不进行亚低温治疗。2 组均常规应用 1.6 二磷酸果糖、复方丹参营养神经药，1014 d 为一疗程，均无用高压氧治疗。治疗过程中，均持续进行心电监护，于进入治疗 0，12，24，48，72，96 h 各记录监测值 1 次。治疗观察至 96 h 为有效病例。亚低温组有效病例 21 例，对照组有效病例 20 例。1.3 监护指标心率、心律、呼吸频率、呼吸暂停时间、经皮氧饱和度、无创血压等。同时监测血气分析及电解质、肝功能、肾功能、血糖每天 1 次。治疗 1 周内完成脑电图检查，2 周
7、内完成头颅 CT 检查。1.4 统计学处理计量资料以 xs 表示，组间比较采用 t 检验；计数资料采用卡方检验。应用 SPSS 13.0 统计软件进行统计学处理。P0.05 为差别有统计学意义。2 结果2.1 亚低温实施 SHC 组鼻咽温度降至 34 所需时间为（5020）min；降温初期鼻咽直肠温差为(1.50.3)，降温至 72 h 鼻咽直肠温差为(0.50.1)。对照组鼻咽、鼓膜、直肠温度均维持 36.037.5 。2.2 安全性评价 2 组治疗后均未出现严重心律失常、静脉血栓、硬肿等严重不良4反应，不同时间心率、呼吸、血压、血气、电解质检测结果见表 2，3。2.32 组治疗中均有出现电
8、解质、肾功能、心功能、血液系统异常及感染病例等不良情况见表 4。2.4 转归入院96 h，对照组放弃治疗 4 人，死亡 3 人；SHC 组放弃 4 人，死亡2 人。 庄德义等：选择性头部亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病的安全性表 3 治疗后不同时间 2 组患儿血气和电解质的变化表 4 治疗期间 2 组患儿一般不良情况 SHC：选择性头部亚低温.除平均心率和平均血小板外，表中数据为例数. 3 讨论HIE 是指围产期窒息导致脑的缺氧缺血性损伤，根据病程可分为原发性损伤和继发性损伤，后者始于生后 68 h，可持续数周，表现为神经细胞的坏死和凋亡。SCH 疗法是指采用人工诱导方法将体温下降 25 ，以达
9、到治疗目的。与其他治疗方法相比 SHC 治疗具有安全、简捷、实用和有效等优点，是最有可能向临床推广的神经保护措施。自 20 世纪 90 年代以来，多中心、随机对照亚低温治疗新生儿 HIE 的临床研究证实了其应用的安全性和有效性，并且减少了新生儿 HIE 引起的神经系统后遗症的发生率和致残程度48。其可能的作用机制为：（1）降低脑组织氧耗量，减少脑组织乳酸堆积；（2）保护血脑屏障，减轻脑水肿；（3）抑制乙酰胆碱、儿茶酚胺以及兴奋性氨基酸等内源性毒性物质对脑细胞的损害作用；（4）减少钙离子内流，阻断钙对神经元的毒性作用；（5）减少脑细胞结构蛋白破坏，促进脑细胞结构和功能修复；（6）减轻弥漫性轴索损
10、伤。目前，治疗性低温分为轻度低温(3533 )、中度低温(3228)和深度低温(2717 )，中度和轻度的低温统称为亚低温。动物实验研究发现,体温32 5易引起全身不良反应，如低血压、肺动脉高压和严重的心律失常等心血管系统并发症；出血或静脉血栓的形成、血小板（PLT）减少和弥散性血管内凝血（DIC）等凝血功能异常；由于适度低温可抑制免疫功能，使严重感染的发生率增加；另外适度低温还可导致内环境失调，如电解质失衡、高血糖或低血糖、酸碱失衡、肝功能和肾功能异常。尽管低温的脑保护作用与降温幅度有关，但考虑到可能出现的不良反应，目前多采用 3335 亚低温治疗。小规模的临床研究也表明，SHC 治疗新生儿
11、 HIE 在临床上是可行的和具有脑保护趋势，且相对安全。但小规模的临床研究报道仅能发现常见的或严重的不良反应，而且缺氧缺血性脑损伤(HIBD)患儿本身也可以出现多器官的功能损害，因此尽管统计学上没有发现 SHC 与常温治疗在不良反应方面的差别，但还不能证明其是否安全911。因此 SHC 用于治疗新生儿 HIE 临床应用推广之前，进行安全性的研究是必须的。本组资料中，治疗期间 SHC 组患儿的心率比对照组下降 2030 min-1，但心率均80 min-1，随温度的恢复心率也逐渐恢复；血清 K+、Na+和 Ca2+均值、低钾血症或高钾血症、低钠血症、低钙血症、低血糖和高血糖的发生率 2 组比较差
12、别无统计学意义，提示 SHC 治疗新生儿 HIE 不会导致内环境紊乱。尿素、肌酐均值和异常发生率、尿量减少的发生率 2 组比较无统计学意义，提示 SHC 对肾功能无显著影响。PLT 均值和 PLT 减少的发生率 2 组间无统计学差异，提示 SHC 对PLT 无显著影响。亚低温疗法最大的副作用为硬肿及弥散性血管内凝血(DIC)5。笔者的研究表明，在 SHC 治疗期间无一例患儿出现硬肿、DIC、大静脉血栓、难于纠正的低血压和肺动脉高压。2 组患儿主要死亡原因均为重度脑病、呼吸衰竭等，但差别无统计学6意义，提示 SHC 治疗新生儿 HIE 没有严重的不良反应，说明 SHC 结合全身轻度低温(直肠温度
13、维持在 34.535 ),维持 72 h,治疗足月新生儿 HIE 是可行和安全的。【参考文献】1Ohmura A，Nakajima W，Ishida A，et al. Prolonged hypothermia protects neonatal rat brain against hypoxicischemia by reducing both apoptosis and necrosisJ. Brain Dev, 2005,27(7):517526.2Tooley J R，Satas S，Porter H S，et al. Head cooling with mild systemic h
14、ypothermia in anesthetized piglets is neuroprotectiveJ. Ann Neurol, 2003,53(1):6572.3周文浩,邵肖梅,张旭东,等. 选择性头部降温治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤的初步评价J. 中华儿科杂志, 2001,39(3):198201.4Gluckman P D,Wyatt J S,Azzopardi D,et al. Selective head cooling with mild systemic hypothemia after neonatal encephalopathy: multicentre randomi
15、zed trialJ. Lancet, 2005,365:663670.5Eicher D J,Wagner C L,Katikaneui L P,et al. Moderate hypothermia in neonatal encephalopathy: Efficacy outcomesJ. Pediatr Neurol, 2005,32:1117.6Eicher D J,Wagner C L,Katikaneui L P,et al. Moderate hypothermia in neonatal encephalopathy: safety outcomesJ. Pediatr N
16、eurol, 2005,32:1824.7邵肖梅,周文浩,程国强,等. 选择性头部亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病安全性临床多中心研究J. 中国循证儿科杂志, 2006,1(1):2025.8邵肖梅,周文浩,程国强,等. 选择性头部亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病多中心临床研究阶段性疗效分析J. 中国循证儿科杂志, 2006,1(2):99105.9Wang L S，Yu L J，Shao X M. Effects of moderate hypothermia on mitochondria function and neuronal apoptosis after hypoxiaischemia brain damage in neonatal ratsJ. J Fudan Univers(Med Sci), 2003,30(2):9598.710Gu
