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1、1血浆超敏 C 反应蛋白和补体因子 H 浓度 与冠心病的关系研究【摘要】 目的： 研究血浆超敏 C 反应蛋白（hsCRP）和补体因子 H（CFH）浓度与冠心病（CAD）的关系。方法： 采用 Judkins 法进行冠状动脉造影。应用酶联免疫法测定血浆 hsCRP 和 CFH 浓度。冠状动脉病变分为 1、2 和 3 支病变,采用病例对照的方法进行研究。结果： hsCRP 对 CAD 易感性预测的 ROC 曲线下面积为0.607（95%CI 为 0.5400.675,P=0.002），敏感性 72%，特异性 59%。CFH 对 CAD易感性预测的 ROC 曲线下面积为 0.483（95%CI 为 0
2、.4140.552,P=0.624）, 敏感性 52%，特异性 48.7。2 支病变组 hsCRP 水平较对照组差别有统计学意义（P0.05）。血浆 CFH 浓度在不同血管病变支数组间无统计学差异（P0.05）。校正性别、糖尿病、高脂血症等参数后，吸烟和高血压仍然是 CAD 的独立危险因子，hsCRP 与 CAD 无关。结论： hsCRP 和 CFH 与 CAD 之间无相关性，hsCRP与冠状动脉病变程度弱相关。 【关键词】 超敏 C 反应蛋白 补体因子 H 冠状动脉粥样硬化性心脏病冠心病（CAD）的病因涉及到基因和环境因素1。越来越多的证据表明，炎症在动脉粥样硬化（）发生发展过程中起着重要作
3、用2。冠状动脉病变部位的炎症反应先于心血管事件之前。C 反应蛋白（CRP） 是炎症的一种指标, 研究证实 CRP 水平与冠状动脉、脑动脉和周围的存在及严重程度有明显相关性3 。超敏 CRP（hsCRP）与 CAD 患者疾病严重程度之间的关系尚存在争议4 5 。2CAD 不仅与炎症有关,还与机体的免疫系统有关。补体系统是免疫系统的重要组成部分, 补体广泛参与机体抗微生物防御反应以及免疫调节。补体因子 H (CFH)是存在于正常血清中的补体调节蛋白之一，是旁路途径活化和放大效应的主要抑制因子6 7。补体系统也是产生和维持动脉内膜上炎症反应的关键因素之一 8。研究显示，CFH 的基因多态性与 CAD
4、 的易感性有关7,9，但研究结果并不一致10。作者主要研究 hsCRP、CFH 与 CAD 及其严重程度的关系。 对象和方法1.1 对象选取 2007 年 7 月至 2008 年 1 月东南大学附属中大医院心内科住院行冠状动脉造影术患者 447 例。以造影结果提示至少有 1 支冠状动脉直径减少50% 和符合 WHO 心肌梗死诊断标准的 210 例为 CAD 组，根据冠状动脉病变严重程度,按照病变血管又将其分为 1、2 和 3 支病变组，以上 3 组病人均排除严重的肝、肾、肺和脑等器质性疾病及近期有手术、外伤、感染史者；其余 237 例作为对照组。体重指数（kgm-2）体重/身高 2。1.2 标
5、本采集及测定所有患者均空腹 12h 以上, 于行冠脉造影术前取桡动脉血 3ml, 0.1mmolL-1 乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝, 3000r min-1 离心 15 min, 收集上清液。采用双抗体夹心酶联免疫法测定血浆 hsCRP（试剂盒为 Beckman 公司产品）、 CFH 水平（试剂盒为美国 ADL 公司产品）。31.3 统计学分析统计分析用 SPSS15.0 for Windows 软件，计量资料作正态分布检验，符合正态分布的资料以 xs 表示，两组间比较计量资料用独立样本 t 检验，计数资料用 2 检验。用特征工作曲线（ROC 曲线）分析 hsCRP 和 CFH 对 CAD
6、的预测作用。Boxplot 分析 hsCRP 和 CFH 与 CAD 严重性的关系。P0.05 表示差异有统计学意义。2 结 果2.1 一般临床资料比较由表 1 可见，传统心血管危险因子如糖尿病、高血压、家族史、吸烟史和高脂血症史在 CAD 组均明显高于对照组。CAD 组患者年龄较对照组大，男性居多。表 1 两组患者一般临床资料例2.2 hsCRP 和 CFH 预测 CAD 易感性 受试者特征工作曲线（ROC 曲线）下面积代表血浆 hsCRP 和 CFH 浓度对 CAD 易感性预测的有效性。从图 1 中可看出，血浆 hsCRP 浓度对 CAD 易感性预测的 ROC 曲线下面积为 0.607（9
7、5% CI 为0.5400.675，P=0.002），敏感性 72%，特异性 59%。血浆 CFH 浓度对 CAD 易感性预测的 ROC 曲线下面积为 0.483（95% CI 为 0.4140.552，P=0.624）, 敏感性52%，特异性 48.7。2.3 hsCRP 和 CFH 与 CAD 严重性的关系 图 2、3 中根据狭窄血管的数量分析血浆 hsCRP 和 CFH 浓度与冠状动脉病变支数的关系。可见 CAD 组 hsCRP 浓度高于对照组，2 支病变组 hsCRP 水平较对照组差异有统计学意义（P0.05）。而4CFH 的血浆浓度在各组间差异无统计学意义（P0.05）。2.4 CA
8、D 独立危险因素的逻辑回归分析 用逐步回归分析与 CAD 相关的独立危险因子，校正性别、糖尿病、高脂血症后，吸烟和高血压仍然是 CAD 的独立危险因子，血浆 hsCRP 浓度与 CAD 危险无关。见表 2。图 2 hsCRP 浓度与病变血管支数关系3 讨 论CAD 的病理基础是 AS。Ross11提出 AS 是一种炎症性疾病，大量研究证实了这种假设。许多研究表明，冠状动脉局部或全身的炎症在 AS 的发生、发展过程及其所致的并发症中起着重要作用，炎症反应的激活可能是导致 AS 斑块不稳定的主要因素。炎症反应是指具有血管系统的活体组织对损伤因子所产生的防御反应。炎症反应时，机体分泌大量炎症因子如肿
9、瘤坏死因子 (tumor necrosis factor alpha, TNF )、白细胞介素 6(interleukin 6, IL 6)和 CRP 来实现对自身的保护。血浆炎症标志物 hsCRP 等可以预测心血管事件4,12 13。hsCRP 的升高水平与心血管事件，如心源性猝死和心肌梗死的发生存在显著相关性14。本研究中，hsCRP在 CAD 与对照组中差异有统计学意义，其预测冠心病的 ROC 曲线下面积为0.607，敏感性 72%，特异性 59%，但影响 CAD 发病的因素很多，在校正性别、糖尿病、高脂血症后，hsCRP 与 CAD 无相关性，这与 Ulucay 等，1研究相一致。在对
10、血管病变严重程度的分析中发现 2 支血管病变组 hsCRP 水平较之对照组有显著差异，说明 hsCRP 和血管病变程度之间呈弱相关性。hsCRP 在心血管病中作用不一致的原因可能由于 CAD 组和对照组中的随机检测误差和时间上的不同、种族差异等最后导致危险因子与风险之间的不确定关系。5补体系统是免疫系统的重要组成,补体广泛参与机体抗微生物防御反应以及免疫调节,也可介导免疫病理损伤1。有研究表明正常动脉内没有补体成分的激活，但是在 AS 病变处，尤其是易损斑块和破裂斑块处补体大量激活。在 AS 病变处，补体主要是通过经典途径和旁路途径激活。对这些部位进行免疫组化法研究发现，病变处有 C1q、C4
11、、C3 的激活和 C5b 9 复合物的产生。有研究者1认为 CRP 在粥样硬化斑块和缺血性心肌中均有存在，并均可促进局部补体的激活。激活的补体片段可能通过以下机制介导心脏血管和心肌的损害:刺激中性粒细胞，使其聚集、脱颗粒；诱导组织因子表达，加强凝血机制，加速促凝微泡的形成；通过插入膜攻击复合体(C5b 9)直接损伤内皮细胞和心肌细胞;还可诱导心律失常，促进冠状动脉收缩。是一个血浆蛋白，它作为补体激活途径的调节因子，可以通过抑制旁路途径 C3 转化酶的组装调控旁路途径，减少 C5b 9 复合物的形成，协同 I 因子将 C4b 裂解为 C4d和 C4c；使 C3b 裂解出 c3f 而形成 iC3b
12、，后者进一步裂解为 C3dg 和 C3c，由此控制补体系统活化1。 有研究者7在前瞻性研究中选择 5 520 例 CAD 患者进行研究，结果发现 CFH 基因多态性影响心肌梗死的易感性，这提示补体系统在CAD 发病中起作用。有研究9入选了 493 例经冠脉造影证实的 CAD 患者，结果证明了 CFH 基因多态性与 CHD 有相关性。本研究中，血浆 CFH 与 CAD 相关分析并未发现血浆 CFH 与有关，其预测 CAD 的 ROC 曲线下面积仅为 0.483，而且在不同病变支数组间血浆 CFH 无差别，提示它对 CAD 诊断作用有限。总之，本研究中观察到血浆 hsCRP、CFH 与 CAD 无
13、相关性, 但 hsCRP 和血管病变程度弱相关。6【参考文献】1LIEB W, MAYER B, K NIG I R, et al. Lack of MEF2A mutations in coronary artery diseaseJ. J Clin Invest， 2005:115(4):1016 1020.2LIBBY P, RIDKER P M, MASERI A. Inflammation and atherosclerosisJ. Circulation, 2002，105:1135 1143. 3DANESH J, MUIR J, WONG Y K，et al. Risk fac
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15、t al. The relationship between plasma C reactive protein levels and presence and severity of coronary stenosis in patients with stable anginaJ. Angiology， 2007 2008，58(6):657 662.6ZEE R Y, DIEHL K A, RIDKER P M. Complement factor H Y402H gene polymorphism, C reactive protein, and risk of incident my
16、ocardial infarction, ischaemic stroke, and venous thromboembolism: a nested case control studyJ. Atherosclerosis，2006，187(2):332 335.7KARDYS I, KLAVER C C, DESPRIET D D,et al. A common polymorphism in the complement factor H gene is associated with increased risk of myocardial infarction: the Rotterdam StudyJ. J Am Coll Cardiol，2006，47(8):1568 1575.8OKSJOKI R, KOVANEN P T, PENTIK INE
