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1、1百草枯中毒机制及中药治疗探索【摘要】 通过查阅国内外文献，对百草枯中毒机制及近年来中药治疗探索进行概括，为临床抢救百草枯中毒提供新的药物，以充分发挥中药优势，采用中西医结合的方法，可延长患者生存期，为进一步治疗争取更长的时间。 【关键词】 百草枯 中毒 机制 中药Machanisms of Paraquat Intoxation and Research of Treatment by Chinese Crude DrugAbstract： Machanisms of paraquat intoxation and research of treatment by Chinese crude
2、 drug were summarized by consulting internal and abroad literatures, so that original drugs were provided for savaging paraquat intoxation in clinic.Key words：Paraquat; Intoxation; Mechanism; Chinese crude drug百草枯(Paraquat,PQ)又名克芜踪、对草快，化学名 1,1-二甲基-4,4-联吡啶阳离子盐，是目前使用广泛的有机杂环类接触性脱叶剂及除草剂，对人畜具有较强毒性，急性中毒死亡
3、率极高。迄今百草枯中毒尚无特效解毒剂。近年来，国内外学者在应用中药治疗百草枯中毒方面进行了一些新的研究探索。现综述如下。1 毒物代谢动力学百草枯可经胃肠道、皮肤和呼吸道吸收，因其无挥发性，一般不易吸入中毒。皮肤若长时间接触百草枯，或短时间接触高浓度百草枯，特别是破损的皮肤或阴囊、会阴部被污染均可导致全身中毒。口服中毒是中毒的主要途径，口服吸收率为5%15%，30 min4 h 内达血浆浓度峰值。在体内分布广泛，分布容积 1.21.6 L，其中肺分布最多，肺内浓度比血浆浓度高 1090 倍。57h 达到肺内血浆浓度2峰值，存留时间也较久，故肺损害最为常见。另外，口服后 1520 h 血浆药物浓度
4、缓慢下降。PQ 在体内肌肉组织中存留时间较长，平均半衰期 84 h1。PQ 与血浆蛋白结合很少，且不被代谢，以原形经肾脏排出体外。2 中毒机制2.1 氧自由基产生研究表明 PQ 吸收后经复杂的生化过程产生多量的氧自由基而引起组织器官的细胞脱脂质氧化，这是多器官损伤的基础。另外因肺泡细胞对 PQ 具有主动摄取和蓄积作用，故对肺脏损害最为严重2。2.2 致炎因子的释放近年来研究表明，前炎症反应因子(Preinflammation Cytokine, PIC)在急性肺损伤发病过程中起重要作用，以巨噬细胞为主的效应细胞释放出大量 PIC，包括肿瘤坏死因子（TNF-）、白细胞介素(ILs)以及 干扰素(
5、IFN-)、磷脂酶 A2(PLA2)、血小板活化因子(PAF)等，引起肺组织一系列病理损害。另外，内皮素（endothelin, ET）作为内皮细胞合成并释放的具有强大收缩血管作用的多功能细胞因子，能激活多形核白细胞(PMN)，使之释放活性氧(ROS)、PLA2、PAF、TNF、IL-1、IL-8 等炎性介质，而具有 PIC 样作用。通过这些细胞因子对微血管内皮细胞上黏附分子的上调作用，启动炎症反应及中性粒细胞在肺间质的募集和浸润，增加血管漏出，引起肺损伤；同时这些细胞因子又可刺激 ET 的合成与释放，以上环节相互诱导，形成恶性循环，加重肺损伤3，4。2.3 线粒体损伤PQ 诱导的线粒体损害可
6、能是 PQ 中毒的另一主要方面。研究者发现大剂量3PQ(40 mg/kg)诱导线粒体内膜脂质过氧化反应，造成线粒体的功能障碍。PQ 还可诱导培养的人肺 A549 细胞肌动蛋白骨架不可逆的破坏，使线粒体内膜通透性转换孔的电压感受器上一个主要二巯基化合物的氧化，诱导 Ca2+依赖性该通透性转换孔不适当打开，导致线粒体内膜去极化、解耦联和基质肿胀5。2.4 分子学说目前对 PQ 的致病机理的研究已深入到分子和基因表达水平，Tomita 等2运用多聚酶链反应方法从 PQ 处理(腹膜内注射 20mg/kg)的大鼠中对比分离出 26 个受 PQ 影响的片段，测定其核苷酸顺序。发现 PQ 中毒 3d 后出现
7、了某些基因在转录水平的激活和肺内巨噬细胞的脂代谢异常，这可能是 PQ 诱发肺内损伤的重要起始机制。2.5 酶失衡最新研究着眼于肺纤维化中的各种酶的变化，Ruiz6研究表明认为胶原酶和金属蛋自酶的组织抑制物(tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMPs)之间的不平衡，过度的凝胶分解活性(gelatinolytic activity)和肺泡上皮凋亡(epithelial apoptosis)共同参与了肺纤维化的产生。但是这些研究仍处于起始阶段，还需更进一步的研究以揭示这些机制的更深层次的关系，为临床治疗提供有效的依据。3 中药治疗 PQ 中毒的治疗目
8、前仍处于探索阶段，现有的治疗药物以及方法包括洗胃、导泻、血液透析、血液灌流、抗自由基药物、免疫抑制剂等7；PQ 抗体和肺移植尚处在研究阶段，在此不再赘述。现将百草枯中毒的中药治疗探索总结如下。3.1 当归、川芎提取物的治疗4阿魏酸钠（SF）是中药当归、川芎提取物阿魏酸的钠盐，王泽惠等8实验表明SF 从受体水平上拮抗 ET 效应，并能降低血浆及肺组织 ET 水平，其苯烯结构能拮抗内皮素引起的血管收缩，并能增加 NO 合成，降低肺动脉压，扩张气道，肺组织损伤亦较中毒组明显减轻，提示 SF 作用效果显著。该实验还显示，SF 作用后肿瘤坏死因子（TNF-）含量明显降低，表明 SF 对 TNF- 有显著
9、的抑制作用。3.2 贯叶连翘提取物贯叶连翘提取物是一种组成复杂的混合物，其多种成分具有抗脂质过氧化的作用9,10。动物实验证明， 贯叶连翘提取物能通过改变机体丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）和/或谷胱甘肽（GSH）水平和活性而导致抗氧化效应11。同时，Jang 等12曾对贯叶连翘提取物是否拥有抗 H2O2 活性进行分析。结果显示，使用 H2O2 处理的细胞显示出很多凋亡特性，而那些在进行 H2O2 处理前使用贯叶连翘提取物处理的细胞所显示出凋亡特性有所减少。魏薇等13的研究结果表明， 贯叶连翘提取物能降低百草枯中毒患者细胞膜脂质过氧化程度，减少 MDA 的生成，减轻百草枯引
10、起的组织损伤。3.3 银杏叶提取物康小刚等14实验表明 PQ 对 PC12 细胞有严重的损伤作用，而银杏叶提取物可明显减轻 PQ 对 PC12 细胞（大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞株）的细胞毒性，可使细胞活性增强，降低凋亡百分率，减少细胞凋亡数目，抑制细胞线粒体膜电位的下降。对 PQ 诱导的 PC12 细胞凋亡具有保护作用，其机制可能与抑制 PQ 引起的细胞线粒体膜电位下降有关15。 3.4 姜黄提取物姜黄提取物即姜黄素(Currumin)。Venkatesan N 等16实验表明百草枯大鼠的支气管肺泡灌洗液中血管紧张素转换酶(ACE)、碱性磷酸酶(AKP)、硫代巴比妥酸反应物、中性5粒细胞等浓度显
11、著增高而谷胱甘肽水平显著下降。而使用姜黄素治疗后上述改变得到逆转，百草枯大鼠的死亡率也降低。这些发现也提示姜黄素在治疗百草枯中毒，减轻中毒后肺纤维化可能起到积极作用。但此实验是在小鼠腹腔内注入 PQ的 10d 前就开始给予姜黄素，与临床应用有一定的时间差。3.5 茶多酚茶多酚为绿茶提取物，刘丽娜等17报道茶多酚能减轻百草枯引起的肺泡壁毛细血管充血、出血；大鼠在灌注百草枯后 1 h 再灌入茶多酚，则血浆及肺泡灌洗液中的丙二醛含量下降，谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶活性均升高。机理为：茶多酚具有直接清除活性氧自由基的作用，因其结构中含酚羟基，可提供活泼氢使自由基灭活，并可螯合金属铁离子，减轻
12、Fe2+介导的脂质过氧化作用。3.6 黄芩提取物黄芩苷（baicalin, Bai）是传统中药黄芩的主要成分之一，其具有抗炎、鳌合金属离子和清除超氧阴离子等药理作用18。并且 Bai 也可抑制在大鼠感染性脑水肿时 TNF- 的过度产生19。刘建辉等20用 Bai 处理 PQ 中毒大鼠后肺损伤症状有所减轻，其机制可能是 Bai 抑制了 TNF- 活性，减轻了肺组织的炎性损伤。3.7 大黄张随玉21将确诊的 60 例百草枯中毒患者随机分为治疗组和对照组，各 30 例。对照组行血液灌流及基础治疗；治疗组在对照组治疗的基础上加服思密达、大黄。观察两组伴发多脏器损害的情况。结果显示治疗组与对照组比较，多
13、器官功能障碍综合征（MODS）的发生率及其严重程度均显著降低(P0.05 或 P0.01)。所以思密达、大黄对百草枯中毒后 MODS 的发生有明显的防治作用。64 结语PQ 中毒目前无特效治疗方法，一旦 PQ 对机体的损害启动，所有的治疗方法均难以改善患者预后，但是只要充分发挥中药优势，采用中西医结合的方法，早期、全方位治疗，就能延长患者生存期，为进一步治疗争取更长时间。【参考文献】1Ito S, Kudo K,Imamura T, et al.Detection of drugs and poisons in postmortem tissues-determination of paraq
14、uat in tissues of rabbits buried undergroundJ.Nippon Hoigoku Zasshi, 1997,51(2):83.2Tomita M, Okuyama T, Hidaka K. Changes in mRNAs of inducible nitric oxide synthase and interleukin-1 beta in the liver, kidney and lung tissues of rats acutely exposed to paraquatJ. Leg Med(Tokyo).1999,1(3):127.3Chen
15、 Y Y, Wang W H, Zhang H, et al. The endothelin change and its implications of acute PQ poison induced MODS patientsJ.Chin J Crit Care Med, 2005. 25 (4):297.4Dschietzig T, Richter C, Pfannenschmidt G, et al. Dexamethasone inhibits stimulation of pulmonary endothelins by proinflammatory cytokinex poss
16、ible involvement of a nuclear factor kappa B dependent mechanismJ.Intensive Care Med, 2001, 27(4): 751.5Ruiz V, Ordonez RM, Berumen J, RamirezR. Unbalanced collagenases/TMP-1 expression and epithelial apoptosis in experimental lung fibrosisJ. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2003,285(5):L1026.6Bataller R, et al. Prolonged cholestasis after acute paraquat poisonging through skin absorptionJ.Am J G
