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1、1白芍总苷治疗未分化脊柱关节病疗效及 其机制探讨作者：李志军,梅永君,陈琳洁,侯传云,王 涛,谢长好,李茂胜【摘要】 目的 观察白芍总苷(TGP)对未分化脊柱关节病(uSpA)的疗效,探讨其作用机制。方法 将 116 例 uSpA 患者随机分为 2 组,分别给予 TGP 和柳氮磺胺吡啶(SASP)联合双氯芬酸钠治疗,于治疗 12 周后进行临床疗效及安全性评估;同时,测定其血清白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子-(TNF-)等细胞因子的水平。结果 2 组治疗前和治疗 12 周后主要临床表现和病情活动性评价指标的差异均无统计学意义。胃肠外不良反应的发生率 TG
2、P 组为 8.6%,SASP组为 25.9%,差异具有统计学意义(2=6.042,P=0.014)。2 组血清中 IL-6、IL-10、TNF- 水平的差异治疗前均无统计学意义,治疗 12 周后均有统计学意义(t 值分别为 2.672、2.483 和 2.088,P 值分别为 0.009、0.014 和 0.039)。结论 TGP 治疗uSpA 的疗效与 SASP 相近,但其胃肠道外不良反应较少,安全性较好。TGP 的疗效可能与抑制 uSpA 患者血清中 IL-6、IL-10 和 TNF- 等细胞因子的产生有关。 【关键词】 未分化脊柱关节病;白芍总苷;白细胞介素;肿瘤坏死因子-Abstrac
3、t：Objective To evaluate the efficacy of total glucosides of paeony (TGP) in the treatment of undifferentiated spondyloarthropathies (uSpA) and investigate its mechanism. Methods One hundred and sixteen cases of uSpA were randomly assigned to 2 groups, one group was treated with TGP and diclofenac so
4、dium, the other group with SASP and diclofenac sodium. The efficacy and side effects of the two groups were compared after 12 weeks treatment. The level of IL-6, IL-10 and TNF- was determined at the same time. Result After 12 weeks treatment, the major clinical manifest and the indexes of disease ac
5、tivity were no difference of statistical significance in the two groups. The incidence of parenterally side effects was 8.6% in TGP group, and 25.9% in SASP group. There was difference at statistical significance 2between the two groups (2=6.042, P=0.014). Before treatment, the level of IL-6, IL- 10
6、 and TNF- in the serum of two groups were no statistical difference, while there was obviously difference after 12 weeks treatment (t=2.672, 2.483 and 2.088, P=0.009, 0.014 and 0.039). Conclusion The efficacy of TGP and SASP has no significant difference in the treatment of uSpA. But the incidence o
7、f parenterally side effects in the TGP group was less than SASP group. The mechanism of efficacy of TGP may be related to inhibiting the production of IL-6, IL-10 and TNF-.Key words：undifferentiated spondyloarthropathies;total glucosides of paeony;interleukin;tumor necrosis factor-未分化脊柱关节病(undiffere
8、ntiated spondyloarthro- pathies,uSpA)是血清阴性脊柱关节病(Seronegative spondyloarthropathies,SpA)最常见的亚型,该病好发于青壮年,510 年演变为强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)的比率达 50%左右1,可引起骨质的侵蚀和脊柱关节功能的障碍。中草药提取物白芍总苷(total glucosides of paeony,TGP)是一种安全的双向免疫调节剂,临床试验表明其对类风湿关节炎和 AS 安全有效2-3。本研究的主要目的是观察 TGP 对 uSpA 的疗效及其安全性,通过检测 TGP 治
9、疗前后 uSpA 患者血中某些细胞因子水平的变化,探讨其产生疗效的可能机制。1 资料与方法1.1 病例选择标准符合 1990 年 Amor 标准4。病情处于活动期,即符合下列 3 项中的任一项：晨僵时间30 min;全身疼痛或脊柱疼痛 Likert 四级积分2 分;血沉(ESR)和(或)血浆 C 反应蛋白(CRP)高于正常。患者知情同意并能按要求定期随访者。符合上述项者列入研究对象。1.2 病例排除标准3存在下列情况之一的病例予以剔除：患者有其他自身免疫病、传染病、胃肠道疾病或内分泌疾病者;近 3 个月应用过柳氮磺胺吡啶(Salicylazosulfapyridine,SASP)、细胞毒免疫抑
10、制剂以及其他改变病情抗风湿药或糖皮质激素者;患者体温在 39 以上,伴有难以忍受的全身疼痛或脊柱疼痛和(或)合并有急性虹膜炎,应用双氯芬酸钠不能控制疼痛者;患者因为经济等原因不愿参加,或不能坚持随访完成 12 周疗程者;对于双氯芬酸钠不能耐受或应用2 周疗效不佳换用其他非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAID)者;年龄16 岁或50 岁者。1.3 分组及治疗方案根据随机排列区组(random permuted blocks)分组原则,将符合上述条件的病例分为 2 组,即 TGP 组与 SASP 组。TGP 组每次口服 TGP朗生医药(
11、深圳)有限公司(原三九医药股份有限公司)产品,批号 030201、040608、0503010.6 g,每日 3 次,疗程12 周;SASP 组口服 SASP(上海三维制药有限公司产品,批号200304C02、200509C01),第 1 周每次 0.25 g,每日 3 次;第 2 周每次 0.5 g,每日 3 次;第 3 周每次 0.50.75 g,每日 3 次;总疗程12 周。2 组均同时应用双氯芬酸钠肠溶片(北京诺华制药有限公司产品,批号 X0202201111、X0504201113)75100 mg/d,分 23 次服用。1.4 主要观测指标及方法1.4.1 疗效评价指标 主要为晨僵
12、时间、全身疼痛和脊柱疼痛 Likert 四级积分、患者和医生的总体评价积分、ESR、CRP 等 7 项指标。41.4.2 血清细胞因子 治疗开始前及治疗第 12 周抽取患者周围静脉血 3 mL,分离出血清置-70 低温冰箱冻存。留取上述标本在 68 周后,应用 ELISA 法测定血清白细胞介素-6 (IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子-(TNF-)等细胞因子的水平。采用法国 Diaclone 公司生产的试剂盒,检测仪器为美国伯乐公司生产的全自动酶标仪。操作严格按照试剂盒说明书进行。1.4.3 安全性指标 进行全面的体检和血液、尿液分析等常规检查。试验期间仔细观察药物的不良
13、反应,并详细记录不良反应的类型、严重程度、持续时间及处理经过等。1.5 疗效标准于治疗开始前和治疗后第 1、12 周进行临床评估。有效：治疗后晨僵时间、全身疼痛和脊柱疼痛程度、患者和医生的总体评价积分,ESR 和 CRP 等 7 项指标中有 4 项改善超过 20%。显效：上述 7 项指标有 4 项改善超过 40%。无效：疗效未达上述标准者。1.6 统计学方法数值变量资料近似正态分布的用 t 检验;分类变量资料比较采用 2 检验。检验水平 取 0.05。2 结果2.1 一般情况2003 年 6 月-2007 年 12 月间本院诊治的 uSpA 患者中符合上述入组条件的共5116 例,TGP 组和
14、 SASP 组各 58 例。TGP 组男 45 例,女 13 例,年龄 1649 岁;SASP 组男 43 例,女 15 例,年龄 1647 岁。TGP 组和 SASP 组性别构成的差异无统计学意义(2=0.188,P=0.664)。2 组平均年龄和病程分别为(24.228.58)岁、(44.5057.20)月和(24.718.76)岁、(43.4356.83)月,差异亦无统计学意义(t 值分别为 0.300、0.101,P 值分别为 0.765、0.920)。HLA-B27 的阳性率 TGP 组为63.8%,SASP 组为 62.1%,2 组差异无统计学意义(2=0.037,P=0.848)
15、。 2.2 2 组治疗前后疗效指标比较(见表 1)2.3 2 组治疗前后血清细胞因子水平变化(见表 2)表 1 主要疗效指标治疗前后2 组比较表 2 血清细胞因子水平治疗前后 2 组比较(xs,pg/mL)2 组治疗 12 周后血清中 IL-6、IL-10 和 TNF- 水平与同组治疗前相比差异均有统计学意义(TGP组 t 值分别为 8.879、33.469、6.610,P 值均为 0.000;SASP 组 t 值分别为7.367、16.235、2.653,P 值分别为 0.010、0.000、0.000)。2.4 2 组疗效比较治疗 4 周后,TGP 组 35 例有效,其中 25 例显效,另
16、有 23 例无效,有效率为 63.3%,显效率为 43.1%;SASP 组 38 例有效,其中 27 例显效,另有 20 例无效,有效率为65.5%,显效率为 46.6%,2 组差异无统计学意义(2 值分别为 0.333、0.139,P 值分别为 0.564、0.709)。治疗 12 周后,TGP 组 44 例有效,其中 33 例显效,另有 14 例无效,有效率为 75.9%,显效率为 56.9%;SASP 组 45 例有效,其中 30 例显效,另有 13 例无效,有效率为 77.6%,显效率为 51.7%,2 组差异亦无统计学意义(2 值分别为0.048、0.313,P 值分别为 0.826、0.576)。62.5 2 组不良反应情况TGP 组有 13 例发生了 15 例次不良反应,其中 10 例(17.2%)为上腹不适和(或)腹部阵痛、腹泻等胃肠道反应,有周围血白细胞减低 1 例、肝功能异常和镜下血尿者各 2 例,经对症处理后均完成
