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1、 验证方案验证方案 方案编号： 起草： 签名 日期 审核： 签名 日期 批准： 签名 日期 冻干制剂冻干制剂 工艺验证工艺验证 验证方案验证方案 方案编号： 目录：目录： 1. 介绍介绍 Introduction . 4 2. 目的目的 Objective . 4 3. 职责职责 Responsibility . 5 4. 描述描述 Description . 6 4.1 原辅料清单原辅料清单 List of raw materials . 6 4.2 储存条件储存条件 Storage condition of materials . 6 4.3 工艺流程图工艺流程图 Flowchart of
2、 production . 7 4.4 其他要求其他要求 Special instruction . 8 4.5 生产生产流程描述流程描述 Description of production process . 9 5. 接受标准接受标准 Acceptance criteria . 13 6. 偏差处理偏差处理 Handling of Deviation . 14 7. 验证执行验证执行 Qualification . 15 7.1 批批生产生产记录记录 Batch production record . 15 7.2 批检验记录批检验记录 Batch analytical record .
3、15 7.3 关键参数测试关键参数测试 Critical attribute test . 15 7.4 SOP 清单清单 SOP list . 17 7.5 培训培训 Training . 19 8. 验证总结验证总结 PQ summary . 21 9. 参考文件参考文件 Reference . 21 10. 缩写缩写 Abbreviation . 21 11. 报告报告 Reporting. 22 验证方案验证方案 方案编号： 起草人起草人 附录附录 1. 批生产记录批生产记录 2. 批检验记录批检验记录 3. 总结清单总结清单 4. 偏差记录偏差记录 4.1 偏差调查偏差调查 5. 签
4、名清单签名清单 6. 培训清单培训清单 7. 测试仪器清单测试仪器清单 8. 关键参数测试关键参数测试 8.1 过滤前产品溶液含量均匀度过滤前产品溶液含量均匀度 8.2 灌装前废弃溶液量灌装前废弃溶液量 8.3 储存后溶液含量均匀度储存后溶液含量均匀度 8.4 灌装中间检查灌装中间检查 8.5 冻干均匀度测试冻干均匀度测试 9. 检验方法请单检验方法请单 验证方案验证方案 方案编号： 起草人起草人 1. 介绍介绍 公司计划在一车间冻干粉针生产线生产冻干产品， 产品的 批量是瓶，在本工艺验证中将验证三批产品。 一车间的冻干粉针生产线包括配液罐、灌装线、冻干机、洗瓶机、热隧道。 在工艺流程中还需要
5、注射用水、纯蒸汽和无菌空气。目前，所有的介质系 统、设施、工艺设备、检验设备和方法都已经过验证。无菌生产环境也已 经过验证，能保证无菌灌装的顺利进行。 2. 目的目的 本工艺验证的目的是证明整个生产过程是稳定可靠的，能连续生产出符合 各种中间指标、成品标准并符合 GMP 规范的产品，相关人员必须经过适 当的培训。 3. 职责职责 ，职位，负责起草方案、组织实施和撰写报告 ，职位，负责环境监控 ，职位，负责样品的检验 ，职位，负责生产活动 ，职位，负责仪器的校验 ，职位，负责中间检验 ，职位，负责方案和报告的批准，评估并批准验证中的任何偏 差 验证方案验证方案 方案编号： 起草人起草人 4. 描
6、述描述 4.1 原辅料清单原辅料清单 物料名称 代号 用量 标准 供应商 4.2 物料物料储存储存条件条件 4.2.1 避光、密闭保存 4.2.2 密闭保存 4.2.3 25 度以下密闭保存 验证方案验证方案 方案编号： 起草人起草人 4.3 工艺流程图工艺流程图 称量 配液 pH 值测试，生物负荷测试 IPC 检查: 外观、氧含量、真空度 包装 IPC 检查：澄明度、微粒，终端过滤 器完整性 检查 轧盖 灯检 洗瓶和干热灭菌 卸载 无菌过滤 灌装 冻干、压塞 储罐 检查相关设备的无菌性，过滤器完整 性测试 无菌过滤器完整性测试，气体过滤器 完整性测试 序列号检查 外观抽检 包装材料 Pack
7、aging material 外观、批号、有效期信息 验证方案验证方案 方案编号： 起草人起草人 4.4 其他要求其他要求 注射用水用前须冷却到 5 度以下 配液和过滤应在 8 小时以内完成 灌装过程必须在 48 小时内完成 遵守各项人员安全保护措施 4.5 生产活动描述生产活动描述 4.5.1 配液 仪器：配液罐 1） 冷却配液罐 2） 冷却注射用水 3） 注入注射用水 4） 加入原料粉末 5） 调节 pH 6） 加注射用水至最终体积 7） 八小时内完成过滤 4.5.2 洗瓶和热隧道 设备： 流程： 4.5.3 灌装和冻干 设备： 流程： 验证方案验证方案 方案编号： 起草人起草人 4.5.
8、4 卸载 4.5.5 轧盖 4.5.6 灯检 5. 接受标准 5.1 一般接受标准一般接受标准 在本方案中签字的人员，必须列入签名列表 所有的检查列表必须完成和签名 偏差以及相关措施必须记录 5.2 工艺验证接受标准工艺验证接受标准 所有生产活动符合 GMP 规范 成品必须符合质量标准 所有中间测试符合要求 6. 偏差处理偏差处理 轻微偏差： 记录偏差，经工艺部门和 QA 批准后可以继续进行验证 主要偏差： 记录偏差，需要经过仔细的调查，找到明确的原因并采取相应措施后才能 继续进行验证 验证方案验证方案 方案编号： 起草人起草人 7. 验证活动验证活动 根据下述各项进行验证活动，所有的测试记录
9、作为附件附于本方案后。 7.1 批生产记录批生产记录 每批产品严格按批生产记录执行，见附录一。 7.2 检验检验 每批产品按取样要求取样，检验检验按检验方法执行，并记录在批检 验记录上，见附件二。 7.3 关键参数测试关键参数测试 执行所列出的关键参数测试项目，将测试结果记录在附录 8 中。 7.3.1 过滤前产品溶液含量均匀度测试 配液后，等待至 8 小时，再压滤过程中在非无菌段取 5 个样品，要求 均匀分布在过滤的整个过程中，每个样品取 50 毫升。另外取 100 毫 升的样品作为微生物负荷测试样品送至微生物实验室。取样容器必须 洁净，微生物样品容器必须是无菌的。50 毫升产品溶液的理论含
10、量是 ，检验的可接受范围是理论值的 95% 到 105%，pH 值应在 范围之内，生物负荷的限度是 7.3.2 起始滤液的丢弃量 在日常的生产中，由于终端过滤器会吸附一定量的活性成分，所以在 每次灌装前需要丢弃一定量的药液。在本验证中，需要确定每次灌装 前需要丢弃多少量的滤液。先将滤液丢弃 500 毫升，然后连续取三个 样品，每个样品 50 毫升，进行含量分析，目标值是。需要丢验证方案验证方案 方案编号： 起草人起草人 弃的滤液量以达到目标值的时刻确定。 7.3.3 含量均匀度和储存后的降解 完成上述测试后，取总共 10 个样品，均匀分布在灌装的前、中、后， 取样量为每个 50 毫升，分析其含
11、量和 pH 值，目标值范围是 95%- 105% ， pH 范围是 7.3.4 灌装检查 在灌装的前、中、后各个阶段，取样进行外观检查，冻干后同样取各 个阶段样品瓶，按成品标准和方法检验。 7.3.5 冻干均匀性考察 冻干后，在每个冻干层板上取总共瓶的样品，其中进行 含量均匀度测试，其余瓶进行氧含量和真空度测试。 7.4 SOP 列表列表 1. 验证 2. 验证文件 3. 工艺验证 4. 校验程序 5. 冻干机操作规程 6. 注射用水操作规程 7. 洁净室人员确认规程 8. 环境微生物监控规程 9. pH 及使用和校验规程 10. 配液系统操作规程 验证方案验证方案 方案编号： 起草人起草人 11. 洗瓶及操作规程 12. 灌装机操作规程 13. 灭菌釜操作流程 14. 配液灌装系统清洁规程 15. 洁净室人员行为规范 16. 中间检查标准和方法 17. 过滤器完整性测试方法 。 7.5 培训 验证活动前后相关人员必须接受培训 7.5.1 验证前培训 培训包括两个方面：如何执行验证活动和如何填写验 证记录。 培训有负责，下列表中的人员是必须参与培训的人员。 部门部门 职务职务 姓名姓名 验证方案验证方案 方案编号： 起草人起草人 7.5.2 验证后培训 验证后，需要进行总结性的培训，培训的内容按照验证结果而定。如 遇到问题的讨论，是否有必要
