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1、巨噬细胞亚群的保护和致病作用【摘【摘 要要】 巨噬细胞位于人体组织中，在那里它们接收和处理异物，死亡的细胞和碎片 以及为响应炎症信号招募额外的巨噬细胞。巨噬细胞是高度异质性的细胞，为响应局部 微环境的信号，可以迅速改变它们的功能。在这篇综述中，我们讨论了巨噬细胞介导的 有序炎症的四个阶段：招募到组织；原位分化和激活；转化为抑制性细胞；组织稳态的 修复。我们还讨论了抗菌防御中不同巨噬细胞亚群的保护和致病功能，抗肿瘤的免疫反 应，代谢和肥胖，过敏和哮喘，自身免疫病，动脉粥样硬化，纤维化和伤口愈合。最后， 我们简介地讨论了人类巨噬细胞的异质性的特征。单核吞噬系统由位于骨髓中的造血干细胞产生。巨噬细胞
2、的前体细胞进入循环释 放，几天之内，它们存在于整个身体的组织，包括脾，作为一个不成熟的单核细胞【1】储存池。当单核细胞通过内皮细胞从循环迁移和渗出，单核细胞分化为巨噬细胞或树突 状细胞（DCs）。因此，单核细胞的主要作用是在稳态和炎症反应中补充组织定居巨噬 细胞和树突状细胞。单核细胞、树突状细胞和巨噬细胞，以及中性粒细胞和肥大细胞， 都是 “专业” 的吞噬细胞。专业与非专业吞噬细胞根据它们是如何有效地吞噬来区分【2】。 分化为专业和非专业吞噬细胞一个主要的因素是专业的吞噬细胞在表面上表达多种不 在健康组织中发现的信号的受体检测。例如，清道夫受体是负责结合凋亡细胞和坏死细 胞，调理病原体和细胞碎
3、片。此外，专业的吞噬细胞表达 Toll 样受体（TLR），但吞噬 受体（即启动并协助吞噬力）和模式识别受体（PRRs，如 Toll 样受体，检测“非自我” 或“伤害”）之间的相互作用是复杂的。 这些受体之间的相互作用可能涉及的协同作 用和拮抗作用，包括仍是未知的吞噬细胞内下游的信号转导【3,4】。单核巨噬细胞池内， 巨噬细胞通常区别于树突状细胞是通过表面标志如 F480 （F4 80 是由上皮细胞样模块，类粘蛋白，激素受体样序列 1（EMR1）被编码，并且 F480 是小鼠中一些但不是所有的巨噬细胞中一个有用标志） 、 CD11b、 CD18 （也被称为 MAC1） 、 CD68 和 Fc 受
4、体的差异表达（表 1）。然而，目前很少有任何已知的标记组合可以明确 地从髓系树突状细胞中分离巨噬细胞，因为这些细胞群存在于普通髓系祖细胞的连续发 展中（专栏 1；表 1）。 在这篇综述中，我们提供了健康和疾病中各种巨噬细胞亚群的稳态、保护和致病功 能的概述，并讨论了目前对于了解巨噬细胞异质性和效应器功能的全面特征的障碍。专栏 1 | 巨噬细胞和树突状细胞在确定巨噬细胞和树突状细胞（DCs）的一个主要问题在于它们表达了共同的细胞表面标志物，因为它们都来自普通髓样前体细胞。单独从巨噬细胞分离的树突状细胞广泛的实验方法是基于 CD11c 的表达。然而，如果不是所有的就是大多数巨噬细胞表达低（或中间）
5、量的 CD11c，这使 CD11c-为基础的细胞富集或亏损【165，166】实验的解释变得复杂。此外，虽然 F480 是常用的小鼠巨噬细胞标记，可能有一些也表达 F480 的分为 DCs 的细胞，以及一些缺乏F480 表达的巨噬细胞。因此，细胞表面标记为基础的分离策略只是对于与树突状细胞或巨噬细胞有关的具有功能特性的单核吞噬细胞是富集的（例如，与树突状细胞而非巨噬细胞相关的抗原呈递能力）。即使这样，从同一器官分离的树突状细胞和巨噬细胞可以对幼稚 T细胞具有相同的刺激作用【167】，这些问题已经被详细的【168】讨论。髓系细胞种群的另一个问题来自于树突状细胞和巨噬细胞亚群现有的命名。例如，新招募
6、的髓系细胞炎症细胞群 TIP-DCs （肿瘤坏死因子/诱导型一氧化氮合酶产生的树突状细胞）可以通过 CD11c+CD11b+MHC IIhi表面标记组合来鉴定。然而，不是“树突状细胞”，这些细胞可能是在原位已暴露于 Toll 样受体配体和细胞因子的炎症巨噬细胞，如巨噬细胞表达 CD11c，以及 MHC类的表达可能是由局部干扰素-诱导的。此外，CD169+包膜下淋巴结细胞对于在引流淋巴结【169】处肿瘤衍生的抗原呈递是必要的，并且它们的功能（即良好的抗原呈递）与传统的树突状细胞密切相关；然而，它们被称为巨噬细胞。尽管存在这些问题，巨噬细胞和树突状细胞亚群的定义可以被大大改进。谱系最可能被谱系特异
7、基因定义，通过条件基因敲除的方法确定。例如，碱性亮氨酸拉链转录因子 ATF 3（BATF3）的消融引起肠道 CD103+树突状细胞的完全缺乏，而 CD8+树突状细胞在干扰素调节因子 8（IRF8）、核因子 IL-3 调节蛋白质（NFIL3）和至少六个其他的转录因子缺乏的情况下消融，而其他单核吞噬细胞保持完整【1,53】。关于转录因子和细胞表面蛋白质的特异性基因表达的观察可以作为一个谱系追踪实验平台使用： 对循环单核细胞检测的CX3C-趋化因子受体1绿色荧光蛋白 （CX3CR1GFP）小鼠的成功是骨髓细胞谱系追踪的一个成功例子，而在剖析肠道单核吞噬细胞不同的起源和【53，54，134】功能特性的
8、细节已有显着的进展。巨噬细胞的组织分布 巨噬细胞基于它们的解剖位置和功能表型【5】分为许多亚群（图 1）。专业的组织定居巨噬细胞包括破骨细胞（骨）、肺泡巨噬细胞（肺）、组织细胞（间质结缔组织）和Kupffer 细胞（肝）。肠道是由多种类型巨噬细胞和树突状细胞填充，这具有独特的表 型和功能，但共同维护肠道菌群和食物的耐受（专栏 1）。次级淋巴器官也有独特执行 不同功能的巨噬细胞群， 包括抑制细胞凋亡的固有免疫和获得性免疫【6】的脾脏中边缘区的巨噬细胞和清除来自淋巴的病毒和启动抗病毒的体液免疫反应【7,8】的淋巴结包膜下窦巨噬细胞（LNs）。不同的巨噬细胞亚群也巡逻所谓的免疫特权位点，如大脑（小胶
9、质 细胞），眼睛和睾丸在那里它们被假定有组织重塑和内稳态的中心功能。这些组织特 异巨噬细胞亚群摄取异物，并且招募来自循环感染或损伤时更多的巨噬细胞。图 1 |组织巨噬细胞发挥重要的稳态功能。单核吞噬细胞是位于骨髓的造血干细胞产生的。巨噬细胞的前体作为单核细胞被释放到循环并且迅速迁移到几乎所有的可以分化成成熟的巨噬细胞的人体组织。成熟组织巨噬细胞的不同群位于整个身体和执行重要的免疫监视活动，包括吞噬作用、抗原呈递和免疫抑制。Arg1，精氨酸 1；CCL，CC 趋化因子配体；Chi3l，几丁质酶 3 样；Chia，几丁质酶，酸性；Cxcl13、CXC 趋化因子配体 13；Ido1，吲哚胺 2,3-
10、双加氧酶 1；Il、白细胞介素；Irf4，干扰素调节因子 4；Klf4，Krppel 样因子 4；Marco，有胶原结构的巨噬细胞受体；Mrc1，甘露糖受体，C 型1；Nos2，一氧化氮合酶 2、诱导；Ptgs2，前列腺素内过氧化物酶 2；RELM，抵抗素样分子；Socs，细胞因子信号抑制剂；STAT，信号转导与转录激活因子；TH2，T 辅助细胞 2。显示标记的组合，可用于分配小鼠巨噬细胞群的表型特征。多标记的使用，特别是当结合磷酸化 STATs，避免了与标记有关的问题，如在 M1 或 M2 的环境中广泛表达的 ARG1。一个显著的例外是弗兰西斯菌的感染在这种情况下，通过髓系分化蛋白 88（M
11、YD88）依赖途径【175】加强 IL 4和 IL 13的自分泌或旁分泌生产，和随后 STAT6 的激活有利于细菌的存活。巨噬细胞亚群的表型和功能 因为不同的巨噬细胞亚群的表面标志物的表达很大的重叠【9】， 一个有用的特征方法已被用来量化细胞因子或微生物刺激后【10】具体基因表达分布（表2）。 我们已经描 述了具有不同功能的一些巨噬细胞亚群。古典的活化的巨噬细胞（M1 型巨噬细胞）介导 宿主对于各种细菌，原生动物和病毒的防御，并且在抗肿瘤免疫中发挥作用。替代激活 的巨噬细胞（M2 巨噬细胞）具有抗炎和调节伤口愈合的作用。“调节”巨噬细胞可分泌 大量白细胞介素-10（IL-10）为响应 Fc 受
12、体-连接【11,12】。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）抑制抗肿瘤免疫，髓源性抑制细胞（MDSC）与 TAMs 相联系并且可能是它们的前体【13】。虽然 M2 巨噬细胞，调节巨噬细胞，TAM 和 MDSC 的亚群存在明显的差异，它们都具有免 疫抑制活性的【14】。因此，当刺激时，巨噬细胞采用上下相关的表型，这种表型不是促进就是抑制宿主抗菌防御、抗肿瘤免疫和炎症反应。人们普遍认为巨噬细胞代表活化表 型谱而不是离散的稳定亚群【13】。事实上，许多研究已经证明巨噬细胞的编码灵活性，巨噬细胞为了响应局部环境【1520】多种微环境信号的从一种功能表型转变到另外一种功能表型。巨噬细胞活化状态在体外研究巨噬细胞
13、活化的传统方法是具有微生物激动剂或细胞因子的细胞的刺 激，以及基因表达中效应细胞因子产生和变化的测量。然而，在体内巨噬细胞的反应是 不同的。如果大量结肠、肝脏和肺脏中居住的巨噬细胞对外界刺激反应很快，那么系统 性细胞因子的产生将是连续的。因此，组织巨噬细胞和新招募的单核细胞有确保基线组 织稳态是“默认”的激活状态的层次结构，并防止持续的炎症的倾向，这是许多慢性疾 病的根本原因。 在稳定状态下，组织巨噬细胞具有内在的抗炎功能。例如，结肠巨噬细胞存在于 IL-10 和任何炎症以回应肠道菌群和它们的产物【21,22】。 免疫细胞中正常的来源或大量IL-10 和 IL-10 信号传递的干扰会导致肠道【
14、23】大量炎症。 另一个抑制免疫反应的特异巨噬细胞型是脾的边缘区巨噬细胞，这是降低自身反应性细胞凋亡【6】所需要的。边缘区巨噬细胞的耗竭导致了 DNA 特异性抗体的形成和系统性红斑狼疮样自身免疫综合征的形 成。 当早期警告信号触发单核细胞招募和原位激活或当 IL-4 在原位诱导巨噬细胞增殖【24】时，起始水平的巨噬细胞活化会发生。无论是否是微生物的自然伤害，组织损伤传感在第二水平的巨噬细胞反应中可能是至关重要的。组织损伤传感机制已在最近的综述 中被讨论【25,26】。除了巨噬细胞的起始激活和刺激，多传感器前馈因子网络和器官间的通信的协同行动会增加驱动炎症反应的单核细胞和中性粒细胞的输出。巨噬细
15、胞效应因子 在细胞内和细胞外的网络【27】中结合在一起。例如，T 辅助细胞 1（TH1）引起的干扰素- （IFN）的生产需要活化单核巨噬细胞的 IL-12 的分泌；干扰素然后为激活抗菌 阿森纳【28】刺激巨噬细胞。巨噬细胞反应的下一层的一个关键组成部分是抗炎反馈机制的产生，这个抗炎反馈 机制包括细胞内信号的反馈回路和细胞外机制，如 IL-10 的产生，这是一个必要的和非 冗余的抗炎细胞因子。 巨噬细胞反应的最后一层是最清楚的，包括慢性炎症和稳态重新建立之间的最后决 定。在炎症反应后恢复稳态的基本机制的理解巩固了与慢性炎症性疾病有关的所有研 究。巨噬细胞和组织稳态 组织监视与免疫抑制。成熟的巨噬
16、细胞在整个机体中处于战略位置，发挥重要的免 疫监视功能。它们不断地调查组织损伤或病原体入侵机体迹象的当前环境，并且当通过 细胞表面受体吞噬和/或检测危险信号时，成熟巨噬细胞随时准备着刺激淋巴细胞和其 他免疫细胞的反应。例如，当巨噬细胞摄取病原体，病原体就会被困在一个与溶酶体融 合的吞噬体中，除非通过病原体的特异性机制阻止这样发生。融合的溶酶体，酶和有毒 的自由基消化和消灭病原体。 除了与感染作斗争外，定居组织巨噬细胞也通过去除死 亡细胞和濒死细胞以及有毒物质来维持健康的组织。例如，肺泡巨噬细胞有助于清除肺 部的过敏原，而肝脏中的 Kupffer 细胞参与清除病原体和循环中的毒素。组织巨噬细胞 也抑制炎症单核细胞介导的炎症， 从而确保在感染或损伤后组织内稳态的恢复。 事实上， 在几乎每一个组织的身体（图 1），重要的稳态功能被分配到单核吞噬细胞。 巨噬细胞在组织中的功能是作为前哨细胞。因为人体的正常细胞不被误删除或破 坏，巨噬细胞选择性地它们吞噬的材料。在吞噬作用期间和之后，PRRs（包括 TLRs，C 型凝集素受体（CLRS）、清道夫受体，
