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1、实验 苯佐卡因（Benzocaine）的合成一、目的要求1. 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。2. 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。二二、实验原理苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：COOC2H5NH2苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；mp.8890；易溶于乙醇，极微溶于水。合成路线如下：CH3NO2COOHNO2COOHNO2NO2COOC2H5NO2COOC2H5COOC2H5NH2H2SO4H2SO4Na2Cr2O7Na2SO4Cr2(SO4)3H2OH2OH2OFeFe3O
2、4+C2H5OH+三三 、试药、仪器、试药、仪器药品：重铬酸钠、对硝基甲苯、铁粉试剂：浓硫酸、5% 硫酸、5% 氢氧化钠溶液、15% 硫酸、无水乙醇、5%碳酸钠溶液、冰醋酸、碳酸钠饱和溶液、稀乙醇、95% 乙醇、50% 乙醇、活性炭仪器：搅拌回流装置、三颈瓶、电炉、滴液漏斗、布氏漏斗、球型冷凝器、回流装置、抽滤装置、量筒、烧杯、玻璃棒四、实验方法（一）对硝基苯甲酸的制备（氧化）在装有搅拌棒和球型冷凝器的 250 mL 三颈瓶中，加入重铬酸钠（含两个结晶水）23.6 g，水 50 mL，开动搅拌，待重铬酸钠溶解后，加入对硝基甲苯 8 g，用滴液漏斗滴加 32 mL 浓硫酸。滴加完毕，直火加热，保
3、持反应液微沸 60-90 min（反应中，球型冷凝器中可能有白色针状的对硝基甲苯析出，可适当关小冷凝水，使其熔融） 。冷却后，将反应液倾入 80 mL 冷水中，抽滤。残渣用 45 mL 水分三次洗涤。将滤渣转移到烧杯中，加入 5% 硫酸 35 mL，在沸水浴上加热 10 min，并不时搅拌，冷却后抽滤，滤渣溶于温热的 5% 氢氧化钠溶液 70 mL 中，在 50左右抽滤，滤液加入活性碳 0.5 g 脱色（510 min） ，趁热抽滤。冷却，在充分搅拌下，将滤液慢慢倒入 15% 硫酸 50 mL 中，抽滤，洗涤，干燥得本品，计算收率。（二）对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化）在干燥的 100 mL 圆
4、底瓶中加入对硝基苯甲酸 6 g，无水乙醇 24 mL，逐渐加入浓硫酸 2 mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加热回流 80 min（油浴温度控制在 100120） ；稍冷，将反应液倾入到 100 mL 水中，抽滤；滤渣移至乳钵中，研细，加入 5%碳酸钠溶液 10 mL（由 0.5 g 碳酸钠和 10 mL 水配成） ，研磨 5 min，测 pH 值（检查反应物是否呈碱性） ，抽滤，用少量水洗涤，干燥，计算收率。（三）对氨基苯甲酸乙酯的制备（还原）在装有搅拌棒及球型冷凝器的 250 mL 三颈瓶中，加入 35 mL 水，2.5 mL 冰醋酸和已经处理过的铁粉 8.6 g
5、，开动搅拌，加热至 9598 反应5 min，稍冷，加入对硝基苯甲酸乙酯 6 g 和 95% 乙醇 35 mL，在激烈搅拌下，回流反应 90 min。稍冷，在搅拌下，分次加入温热的碳酸钠饱和溶液（由碳酸钠 3 g 和水 30 mL 配成） ，搅拌片刻，立即抽滤（布氏漏斗需预热） ，滤液冷却后析出结晶，抽滤，产品用稀乙醇洗涤，干燥得粗品。（四）精制将粗品置于装有球形冷凝器的 100 mL 圆底瓶中，加入 1015 倍（mL/g）50% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定） ，加热回流 20 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热） 。将滤液趁热转移至烧杯中，自
6、然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量 50% 乙醇洗涤两次，压干，干燥，测熔点，计算收率。（五）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法。2. 核磁共振光谱法。注释：1. 氧化反应一步在用 5% 氢氧化钠处理滤渣时，温度应保持在50左右，若温度过低，对硝基苯甲酸钠会析出而被滤去。2. 酯化反应须在无水条件下进行，如有水进入反应系统中，收率将降低。无水操作的要点是：原料干燥无水；所用仪器、量具干燥无水；反应期间避免水进入反应瓶。3. 对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水。反应完毕，将反应液倾入水中，乙醇的浓度降低，对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便会析出
7、。这种分离产物的方法称为稀释法。4. 还原反应中，因铁粉比重大，沉于瓶底，必须将其搅拌起来，才能使反应顺利进行，故充分激烈搅拌是铁酸还原反应的重要因素。所用的铁粉需预处理，方法为：称取铁粉 10 g 置于烧杯中，加入 2% 盐酸 25 mL，在石棉网上加热至微沸，抽滤，水洗至 pH 56，烘干，备用。【苯佐卡因合成路径】 1. 以甲基苯胺为原料，苯佐卡因的合成方法主要有： 1.1 以对甲基苯胺为原料，经酰化、氧化、水解、酯化制得苯佐卡因；1.2 先用硫酸亚铁还原对硝基苯甲酸得对氨基苯甲酸, 再与无水乙醇在酸性条件下酯化得苯佐卡因； 1.3 酯化与还原合并为一步进行； 1.4 对硝基苯甲酸在浓硫
8、酸的催化下先酯化得对硝基苯甲酸乙酯, 对硝基苯甲酸乙酯经铁粉还原得苯佐卡因。 2. 对以上几种合成路径进行比较对以上几种合成路径进行比较对以上几种合成路径进行比较对以上几种合成路径进行比较： 方法 1.1 所用条件较温和，但反应步骤较多，收率低。 方法 1.2 用硫酸亚铁还原生成的对氨基苯甲酸，由于其羰基与铁离子形成不溶性沉淀而混于铁泥中不易分离，此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低，故其第二步的酯化反应的效率也不高，产物的收率较低。 方法 1.3 需要用到金属锡，原料昂贵。 方法 1.4 工艺成熟，原料易得，是许多药厂采用的方法。但浓硫酸因具有强氧化性，使副反应较多，后续处理麻烦，产品色泽深，对设备腐蚀严重。上世纪 80 年代末，Gedye 等用微波辐射加热方法进行有机合成研究，给有机化学研究带来一片新天地。微波技术用于有机合成反应具有特殊的优越性。它因具有均匀快速、收率高、产物易分离、污染小或无污染等特点而倍受注重。为此，我们在方法1.4 的基础上合成苯佐卡因，在酯化反应中采用对甲苯磺酸为催化剂，利用微波辐射技术合成对硝基苯甲酸乙酯。工艺改进后，反应时间大大缩短，相应反应阶段收率和目标产物收率有所提高。
