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1、中南大学硕士学位论文高强度聚焦超声（HIFU）在治疗晚期腹腔内恶性肿瘤中的疗效 研究姓名：李鹏洲申请学位级别：硕士专业：外科学指导教师：朱晒红20090501硕士学位论文中文摘要摘要目的：通过对2 4 f f 0 中晚期腹腔内恶性肿瘤患者行高强度聚焦超声( H i g hI n t e n s i t yF o c u s e dU l t r a s o u n dH I F U ) 治疗，观察其近期疗效， 为中晚期腹腔内恶性肿瘤的临床治疗提供一种新的选择。方法：应用F E P B Y 0 2 高能聚焦超声肿瘤治疗机对2 4 例中晚期腹腔内恶性肿瘤进行治疗，对比治疗前后K P S 评分，疼痛
2、感受评分，体重，肿瘤标志物，血常规，生化，电解质，B 超及彩色超声多普勒观察肿瘤回声及血供，C T 观察肿瘤大小改变；观察患者3 1 2 个月的存活率。结果：对2 4 例中晚期腹腔内恶性肿瘤进行高强度聚焦超声( H i g hI n t e n s i t yF o c u s e dU l t r a s o u n dH I F U ) 治疗后，体重增加( 5 7 9 土9 1 k gV s5 9 6 4 - 1 0 1 k g ，p 3 个月。1 1 3 排除标准a 无法耐受H I F U 治疗；b 严重并发症及合并症；c 影响认知能力的精神异常及不能配合者；d 因为各种原因导致不能建立
3、合适的H I F U 超声通道者；e 患者预计生存期 0 0 5 ) 无统计学意义。( 见表2 4 ，2 5 )表2 - 4H I F U ；a 疗前后肿瘤标志物的变化表2 - 5 三种恶性肿瘤治疗前后肿瘤标志物变化2 5 治疗前后彩色多普勒超声( 0 D F l ) 检查2 5 1 治疗前后肿瘤内部回声改变治疗前后肿瘤内部回声变化见表2 6 ，治疗前肿瘤内部回声为低回声的为1 7例，等回声的为6 例，高回声的为l 例。其中1 例肿瘤内部可见钙化灶，2 例肿瘤内部可见无回声坏死液化区。经过H I F U 治疗后8 3 3 的病人肿瘤内部回声较f ； 增强，变为等回声和高回声。1 0 例( 4
4、1 7 ) 病人肿瘤内部出现强回声钙化灶，5例( 2 0 8 ) 病人出现液化坏死灶。采用非参数检验( Z = 4 0 4 1 ，p 0 0 5 ) ，因为结肠癌腹腔内转移患者并未针对原发灶进行治疗，且病例数太少并无统计学意义。2 4 例病人H I F U 治疗后随访2 1 2 个月，死亡1 3 例( 5 4 2 ) ，将近5 0 的病人生存时间超过一年。通过以上统计学分析，提示我们H I F U 可以通过在B 超的引导下精确聚焦于肿瘤部位，通过瞬间产生的高温杀死肿瘤细胞，并且可以提高患者的生活质量，明显改善患者的疼痛症状【1 8 】【1 9 J【2 0 】 o本研究发现治疗过程中超声显像清晰
5、，经过H I F U 治疗后8 3 3 的病人肿瘤内部回声较前增科2 l 】，变为等回声和高回声1 2 2 J ，部分肿瘤开始出现肿瘤后方回声衰减1 2 3 。1 0 例( 4 1 7 ) 病人肿瘤内部出现钙化灶，5 例( 2 0 8 ) 病人出现液化坏死灶，经过统计学处理( Z = 4 0 4 1 ，p 5 0 ( X ) K ) 、高压( 5x l O P a ) 、强冲击波、自由基射流等极端物理效应，直至气泡破裂使细胞膜性结构崩溃，质膜、核膜失去连续性，细胞器破裂造成细胞不可逆损害，最终导致细胞坏死【9 】使组织受到严重破坏。T e r H e a rG R 认为声强过高时焦域中组织过热
6、气化形成微气泡发生空化，其空化损伤域的大小与形状不确定会超出焦域，使焦域范围失控影响治疗计划的准确实现。P a r t 在H I F U 对兔肝定位损伤实验中发现，在造成空化效应前提下肝组织的损伤程度明显加重【1 0 1 。因空化效应引起的损伤是非预测性和非可控性的，且它对组织的作用主要表现为机械性损伤，容易引起出血，因此有人提出进行H I F U 治疗时，为使定位准确，应力求控制为热效应损伤，避免空化效应损伤的发生。但也有人认为如果对空化规律掌握得当，也可利用其加快治疗过程。3 1 3 机械效应超声波为正弦波，其机械震动可使靶区组织细胞高速来回振动导致细胞压缩膨胀，破坏细胞及其支持结构，破坏
7、细胞膜，改变细胞功能，使D N A 大分子降解及酶变性等l ll 】最终使细胞崩溃。3 1 4 声化学效应在H I F U 产生的高温下，靶区细胞内水分可裂解为H + 于和O H 一等高度活性基团与组织内其他成分相互作用，产生化学反应致细胞受损失去增殖、浸润、转移能力【1 2 】。 3 2 对血管的选择性破坏作用血管在肿瘤转移中起着重要作用【l3 1 ，肿瘤诱发的新生血管缺乏平滑肌支持，管壁很薄且微血管基质不完善，瘤细胞易穿透血管壁顺血流到达远隔部位形成微小转移灶。肿瘤血管内皮细胞的再生是肿瘤生长的限速步骤【1 4 】，因为内皮细胞能分泌或促使巨噬细胞分泌生长因子刺激肿瘤生长，具有旁分泌作用。
8、Y a n g 等应用微血管技术鼠肝动物模型实验显示，H I F U 可立即破坏靶区内直径 O 2 m m 的营养血管1 1 5 J 而对直径较大的血管几乎没有影响。V a e z y 等研究人员发现，H I F U 能使靶区内直径 5 m m 的微小血管收缩关闭，损伤血管内皮细胞，形成血栓进而闭塞，破坏肿瘤滋养血管使微血管凝固性坏死，阻止肿瘤产生血管再生因子并使其失去活性，多环节破坏再生血管内皮细胞及管腔【l6 1 ，使血管区域性坏死，抑制残留肿瘤组织的生长l J 7 J 及转移，从而促使“肿瘤良性化”。同时血管的破坏使局部组织血流灌注障碍，进一步限制了经血流带走的热能，加强了热效应。H I
9、 F U 对血管的选择性作用具有重要意义：( 1 ) 通过破坏肿瘤小血管和滋养血管加强H I F U 直接杀硕十学位论文综述伤肿瘤组织的效应。( 2 ) 靶区内的大血管因管径粗、流速快、热量难以聚积而不易被损伤，保证了治疗的安全性。( 3 ) 邻近和压迫重要血管的肿瘤，外科手术完全切除较困难，利用H I F U 对血管破坏的差异性，可以在完全覆盖治疗肿瘤时有效地保护邻近大血管，使患者的根治性治疗成为可能，扩大了肿瘤的治疗范围。( 4 ) 治疗后靶区内较大血管的保留能促进新生肉芽组织修复，替代被破坏的肿瘤组织。特别是恶性骨肿瘤，治疗前肿瘤细胞己破坏正常骨组织，使其支持负重功能减弱，治疗后靶区内较
10、大血管的保留不仅有助于新生骨组织修复被肿瘤破坏的骨缺损区，亦可加快新生骨的改建过程。3 3H I F U 的免疫机制B u o r v 掣1 8 J 发现用H I F U 治疗体表B r o w n P e i c r e 瘤，其原位肿瘤破坏后，播散结节也逐渐自行消失，提示H I F U 可能具有诱发抗肿瘤免疫功能。R o s b e r g e r 用H I F U 治疗脉络膜黑色素瘤后C D 3 、C D 4 C D 8 的变化提示H I F U 可以诱发宿主细胞免疫功能加强。Y a n g t l 9 】的“免疫切除一激惹”实验发现：治愈者再次接种同种肿瘤，肿瘤增殖显著低于虽接受治疗却未
11、治愈者，这说明超声与机体免疫关系的同时，也说明用H I F U 治疗肿瘤初次治疗彻底的重要性。重庆医科大学医学超声工程研究所的研究发现H I F U 治疗区组织内可见大量淋巴细胞浸润并局部增殖形成淋巴滤泡样结构，治疗区组织和区域淋巴结内C D 4 + 、C D 8 + 细胞和N K 细胞数量增加，C D 4 + C D 8 + 升高，提示局部抗肿瘤免疫功能增加：在引流治疗区域的淋巴结内可见巨噬细胞和树突状细胞数量明显增加，提示局部抗原功能活跃；宿主外周血淋巴细胞活性明显升高。研究发现，高热可促进肿瘤组织合成热休克蛋I 刍( H S P ) 而刺激机体免疫系统，提高机体免疫功能。肿瘤局部热疗还可
12、刺激机体的细胞免疫和体液免疫，增强N K 细胞、T 淋巴细胞和巨噬细胞的细胞免疫功能1 2 。以上均证实H I F U 治疗存在免疫机理。H I F U 对宿主抗瘤免疫的确切机制尚不明确。有学者认为【2 ，H I F U 治疗时焦域内高温造成肿瘤靶组织凝固性坏死，起到了高温固化留置瘤苗的作用，癌组织被破坏瘤宿主优势得以改善，同时高温使瘤组织变性而使组织抗原性改变，去除了免疫麻痹，更易于刺激机体的免疫攻击。4 临床应用目前，H I F U 正被广泛应用于临床多种疾病的治疗，用于神经外科、泌尿外科、普外科、妇科等，涉及多种良性与恶性疾病。我国起步虽晚，但是发展迅速。具有我国自主知识产权的H I F
13、 U 肿瘤治疗系统先后由重庆、北京开发完成并在国内大中城市正式应用于临床，取得初步成效。H I F U 的适应症：腹腔、盆腔内实质性肿瘤，包括肾上腺癌、肾上腺皮质增生、腺瘤、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、前列腺增生、大部分肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、子宫癌、子宫肌瘤、淋巴转移癌( 个数少) 、平滑肌瘤、肉瘤、脂肪肉硕十学位论文综述瘤、盆腔脊索瘤等。H I F U 的禁忌症：( 1 ) 超声无入射通道时：如肺癌、纵隔内脏器的肿瘤如食道癌、胸腺癌、纵隔转移癌、部分的骨肿瘤。( 2 ) 超声造成肿瘤周围过多的正常组织损伤时：如多发或占位超过5 0 的肝癌不宜。( 3 ) 合并严重的心、肝、肾、脑、肺等器
14、官衰竭：全身衰竭：严重的凝血功能障碍。 4 1 肝癌大量的研究表明，通过对人的原发性肝癌H F I U 治疗后的的影像学和组织学检查，证明了H I F U 使靶区内肝癌组织出现凝固性坏死，肝癌细胞有不可逆性损伤的特征性变化。电镜下肿瘤细胞结构模糊，胞浆内出现小泡样结构，正常细胞器结构消失，质膜与核膜失去连续性，细胞核碎裂、核明显溶解。对于不适宜外科手术的大肝癌，国内外研究较多的是采用高强度聚焦超声( H I F U ) 联合肝动脉栓塞化疗( T A C E ) 的治疗方法，并取得较好的治疗效果。翟宏军等【2 2 1 报道了H I F U 治疗8 l 例原发性肝癌患者的预后情况：术后疼痛症状缓解
15、率为6 0 9 ，纳差症状缓解率为4 3 9 术后3 月生存率为6 9 1 ，6 月生存率3 3 3 ，9 月生存率1 6 7 ，一年生存率1 0 8 术后生存期较其自然病程延长。张国喜等【2 叭报道了1 0 5 例中晚期原发性肝癌用H I F U 联合T A C E 治疗的临床效果，在病灶局部，两组均出现不同程度坏死：联合组的A F P 下降幅度及转阴率、平均荷瘤生存期，结果优于T A C E 组；1 年、3年、5 年生存率联合组为8 1 2 、4 7 3 、2 5 5 ，高于T A C E 组的7 5 、3 0 、l O ：两组结果经统计学处理，差异有显著性。4 2 良性前列腺增生( B
16、P H )H I F U 较早应用于良性前列腺增生的治疗并取得了明显的疗效。S a n g h v i 等用经直肠H I F U 治疗6 2 例B P H 患者，分别进行了一年及两年的随访，发现治疗后半年最大尿流率( Q m a x ) 提高，国际前列腺症状评分( w s s ) 下降，表明H I F U 治疗B P H是安全的、有效的，并发症极少，可能的并发症有尿潴留、血尿等。N a k a m u r a ,S u l l i v a n 和M a d e r s b a c h e r 等的研究也有类似的结果。H I F U 治疗B P H ，虽然可以明显改善尿路梗阻，增加尿流率，减少残余尿，但其效果与患者选择标准密切相关。例如较大体积的前列腺的失败率较高，在目前条件下，H I F U 尚需经受时间考验。4 3前列腺癌H I F U 目前主要应用于未转移的局限性的前列腺癌。多由经直肠的探头装置治疗。
