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1、EBEB 病毒及鼻咽癌病毒及鼻咽癌EBEB 病毒病毒一一、生生物物学学特特征征EB 病毒（epstein-barr virus,EBv）是 epstein 和 barr 于 1964 年首次成功地将 burkitt 非洲儿童淋巴瘤细胞通过体外悬浮培养而建株，并在建株细胞涂片中用电镜观察到疱疹病毒颗粒，故名。 EB 病毒的形态与其他疱疹病毒相似，圆形、直径 180nm，基本结构含核样物、衣壳和囊膜三部分。核样物为直径 45nm 的致密物，主要含双股线性 dna，其长度随不同毒株而异平均为 17.5104 bp 分子量 108。衣壳为 20 面体立体对称，由 162 个壳微粒组成。囊膜由感染细胞的
2、核膜组成，其上有病毒编码的膜糖蛋白，有识别淋巴细胞上的 EB 病毒受体，及与细胞融合等功能。此外在囊膜与衣壳之间还有一层蛋白被膜。EB 病毒仅能在 b 淋巴细胞中增殖，可使其转化，能长期传代。被病毒感染的细胞具有 EBv 的基因组，并可产生各种抗原，已确定的有： EBv 核抗原（EBna），早期抗原（ ea），膜抗原（ ma），衣壳抗原（ vca），淋巴细胞识别膜抗原（ lydma）。除 lydma 外，鼻咽癌患者 EBna、ma、vca、ea均产生相应的 lgg 和 lga 抗体，研究这些抗原及其 抗体，对阐明 EBv 与鼻咽癌关系及早期诊断均有重要意义。 EB 病毒长期潜伏在淋巴细胞内，以
3、环状 dna 形式游离在胞浆中，并整合天染色体内。 EB 病毒在人群中广泛感染，根据血清学调查，我国 35 岁儿童 EB 病毒 vca-lgg 抗体阳性率达 90%以上，幼儿感染后多数无明显症状，或引起轻症咽炎和上呼吸道感染 。青年期发生原发感染，约有 50%出现传染性单核细胞增多症。主要通过唾液传播，也可经输血传染。 EB 病毒在口咽部上皮细胞内增殖，然后感染b 淋巴细胞，这些细胞大量进入血液循环而造成全身性感染。并可长期潜伏在人体淋巴组织中，当机体免疫功能低下时，潜伏的EB 病毒活化形成得复发感染。人体感染 EBv 后能诱生抗 EBna 抗体，抗 ea 抗体，抗 vca 抗体及抗 ma 抗
4、体。已证明抗 ma 抗原的抗体能中和 EBv。上述体液免疫系统能阻止外源性病毒感染，却不能消灭病毒的潜伏感染。一般认为细胞免疫（如t 淋巴细胞的细胞毒反应）对病毒活化的 “监视”和清除转化的 b 淋细胞起关键作用。由EBv 感染引起或与 EBv 感染有关疾病主要有传染性单核细胞增多症、非洲儿童淋巴瘤（即 burkitt 淋巴瘤）、鼻咽癌。二、二、EBEB 病毒感染引起的相关疾病：病毒感染引起的相关疾病： (一)非肿瘤性疾病1传染性单核细胞增多症(Infectionmononucleosis.IM)患者感染 EBV 后多数表现为 IM。1968 年首次发现该病毒是引起 IM 的病源，后经血清流行
5、病学等研究得到证实。该病是目前所知道的由 EBV 直接引起的唯一疾病，有以下理论依据：(1)此种病毒只能在淋巴网状系统的细胞中生长增殖；(2)培养过程中该病毒能刺激淋巴细胞的增生;(3)急性期周围血淋巴细胞可培养出 EBV；(4)患者血清中具有高滴定度 EBV 的特异抗体，并可长期存在；(5)无此特异抗体者对此病易感,而抗体阳性者则不发病。IM 主要症状表现为：发热、咽痛、皮疹、肝脾淋巴结肿大，血液系统改变可以累及三系，但主要以白细胞改变较多，大多白细胞总数增高，可出现异常淋巴细胞。2口腔白癍多发生在免疫功能缺陷病人。在病变上皮的上层可检测到 EBV 增殖期抗原及病毒 DNA。 3X 染色体相
6、关的淋巴增生综合征(XLP) 是一种罕见的与 X 染色体相关的免疫缺陷性疾病，仅见于男孩。EBV 感染后常引发致死性 IM 或恶性淋巴瘤。 4病毒相关性噬红细胞增多症 这是一种反应性组织细胞增多症。临床上主要表现有高热，肝、脾、淋巴结肿大，肝功能异常，凝血障碍，外周血常规全血细胞减少、无异形淋巴细胞，骨髓中吞噬红细胞现象多见。血清学检查有抗 VCA-IgG 和抗 VCA-IgM、抗 EA-IgG 增高,但抗 EBNA 抗体缺乏,符合 EB 病毒急性感染表现。 (二)肿瘤性疾病 1Burkitts 淋巴瘤 EBV 是英国病毒学家 Epstein 及 Barr 等在 1964 年首次从非洲儿童Bu
7、rkitts 淋巴瘤的细胞中分离出来，与 Burkitts 淋巴瘤的相关性勿庸置疑。Burkitts 淋巴瘤分为地方性和散发性两种。前者主要见于非洲中部的儿童，病变部位多见于颌部，亦见于眼眶、中枢神经系统和腹部，小无裂 B 细胞为其形态特征。几乎所有的地方性病例都与 EBV 有关；而散发的 Burkitts 淋巴瘤仅有 15%20%与 EBV 有关，近几年又发现了许多与 EBV 相关淋巴瘤的新亚型。 2霍奇金病(HD) 传统上将其分 4 型：以淋巴细胞为主型、混合细胞型、结节硬化型和淋巴细胞消减型。其中混合型与 EBV 关系密切，病毒检出率可达 96%，而结节硬化型及以淋巴细胞为主型的检出率分
8、别为 34%和 10%。HD 与 EBV 的关系的密切程度有地域及年龄差别。秘鲁、洪都拉斯、墨西哥等拉丁美洲国家 HD 中 EBV 的阳性率高于欧美国家。在中国，90%以上的儿童 HD 与 EBV 有关，特别是 10 岁以下的儿童病例 95%检测到了 EBV，且与组织亚型无关，许多资料显示,IM 的患儿罹患 HD 的危险性是对照组的 5 倍。 3鼻咽癌(NPC) NPC 是与 EBV 密切相关的恶性肿瘤中最常见的一种，也是研究报道最多的一种，我国南方是 NPC 高发区，儿童鼻咽癌的早期症状中由鼻咽原发灶所引起的症状并不明显，且病儿对由此引起的不适不懂申诉，加上一般临床医师对儿童病例认识不足，容
9、易漏诊。虽然 EBV 与 NPC 的发生关系密切，但尚无动物实验证明单独 EBV 可引起上皮性癌，无法证明 EBV 是 NPC 的唯一病因。 (三)其它疾病 除了以上介绍的与 EBV 关系比较密切的疾病外，还有一些儿科疾病中也查到 EBV 感染,如:与免疫功能受损有关的平滑肌肉瘤、大细胞间变性淋巴瘤、恶性组织细胞增生症、类风湿性关节炎、川崎病、肾小球肾炎、肾病综合征、病毒性心肌炎、心包炎、急性特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化、病毒性脑炎、格林-巴利综合征、再生障碍性贫血、呼吸系统感染等疾病。鼻咽癌的流行病学鼻咽癌的流行病学鼻咽癌在世界各大洲均有发现，但欧洲、美洲、大洋洲和拉丁美洲国家较少，发
10、病率多在 1/10 万以下。在我国则是一种常见的癌瘤,广东省的发病率最高,又有“广东瘤“之称，可见其独特的地理分布特点。非洲的阿尔及利亚、摩洛哥、苏丹和肯尼亚虽未见鼻咽癌的发病调查报告，其医院资料显示，属鼻咽癌中等发病区域。东南亚一些国家，如马来西亚、新加坡、印度尼西亚和泰国，其医院资料中鼻咽癌所占百分比高于非洲一些国家。但是日本和朝鲜，鼻咽癌发病率均低于 1/10 万。值得注意的是，侨居各地的中国人（其中大多来自广东、广西和福建等省） ，鼻咽癌发病率仍然维持在较高发的水平。国内鼻咽癌分布也具有明显的地区性差异，以广东中部的肇庆、佛山、广州地区和广西东部的梧州地区互相连成一片，为世界上鼻咽癌最
11、高发的地区，其周围地区发病率逐渐降低。根据我国 29 个省市的肿瘤死亡调查结果，鼻咽癌死亡率全国平均 1.88/10 万，男性为2.49/10 万；女性为 1.27/10 万。除福建外，广东、广西、江西等省的恶性肿瘤死亡率在全国各省市中都是偏低的，男性列在第 23 位以后，女性列在第 21 位以后。而鼻咽癌的死亡率男，女性均列于前 5 位。鼻咽癌在全国 29 个省市中，男性占各种恶性肿瘤死亡的第 7 位，女性占第 9 位。构成比列为 3.11%和 2.34%，均位于白血病之后。但在前述南方 5 省中则列于第 37 位。值得提出的是广东四会市，死亡率男性为 20.42/10 万；女性为 8.55
12、/10 万。不仅居全国鼻咽癌死亡率之冠，而且在 19701986 年的 17 年间始终占各种恶性肿瘤死亡率的第一或二位，其构成比男性为 30.04%，女性为 19.54%，即平均每 35 个恶性肿瘤死亡中，即有一人死于鼻咽癌，为国内外所罕见。 随着工业的发展，环境中致癌物质日渐增多，大气污染也更为严重。因此，愈是发达的国家癌症发病率愈高，如德、美、日和北欧的一些富国，其癌症总死亡率大多数已达300/10 万。我国 70 年代肿瘤死亡率还在 10010 万以下，而 80 年代成倍增加，其中肺癌升高最为突出。但是，鼻咽癌不论在西方的低发国家，还是在广东四会、中山和香港，近20 年内都没有明显的增加
13、或减少。广州市 1972 年1983 年鼻咽癌发病率，浮动于 7.79/10万9.38/10 万之间，平均 8.36/10 万（男性 11.62/10 万；女性 4.89/10 万） ；广东中山19701984 年的登记资料，发病率浮动于 13.66/10 万19.07/10 万之间，平均为 14.44/10万（男性 20.36/10 万；女性 8.73/10 万） ；四会县 19711986 的发病登记结果，平均发病率 17.46/10 万，浮动于 13.20/10 万23.21/10 万之间，男性平均为 25.14/10 万；女性为11.21/10 万。这一现象提示：鼻咽癌的致病因素是相对
14、稳定地存在于大自然界内的。鼻咽癌以男性居多，大约为女性的两倍。可发生于各种年龄，国内报道最小 3 岁，最大 90 岁。全国调查年龄死亡率曲线显示，20 岁开始明显上升，50 岁以后持续稳定。广州市 19721981 年资料，3050 岁组发病率占 76.62%，显示在高发区中，中壮年病例较为多见。儿童期(14 岁病例较为特殊：即高发区（广东省）儿童病例较为少见。如中山医科大学 19641978 的 14 年中共有病理确诊的鼻咽恶性肿瘤 35830 例，其中 14 岁以下者46 例，占 0.13%；中国医科大学 19571973 年的 16 年内收治鼻咽恶性肿瘤 839 例，其中14 岁以下者
15、53 例，占 6.31%。国外亦见类似报道。在高发区广东省内，居民主要操广州、闽南和客家 3 种方言。鼻咽癌明显高发于操广州方言的人群（如肇庆、佛山和广州市） ，而以闽南方言为主的汕头地区和以客家方言为主的梅县地区则明显降低，高低相差 1 倍以上。在湛江、海南、惠阳、韶关等地区是以广州方言与闽南方言或客家方言交叉的地方，其鼻咽癌死亡率则介于上述高低发区之间。此外，在广东省的调查中，发现水上居民（旧称?家）的鼻咽癌死亡率达 22.36%，他们也是操广州方言。在移民调查中，也发现鼻咽癌的人群易感受现象比较突出：国内移民：据中山医科大学卫生系等对 19701975 年定居广州东山区 5 年以上的非广
16、州籍居民（109919 人年）和 19651975 年定居上海市虹口区 3040 年的广东籍居民（192239 人年）的调查，发现前者比广东居民的鼻咽癌死亡率低。前者为 3.46，后者为10.90。标准化死亡率比（SMR）为 31%；而后者（84%来自广州方言区）则比虹口区的上海人的鼻咽癌死亡率为高，前者为 7.1，后者为 2.7，SMR 为 228%。统计学上有明显意义。国外移民：在日本中国男性鼻咽癌粗发病率为 14.04/10 万，日本男性仅为 0.310 万。在美国的加利福尼亚州，19561962 年移居去的 15 岁以上的中国人，男性鼻咽癌死亡率为 15.410 万，而当地美国白人仅为 0.5710 万。在美国已观察到第二代华人鼻咽癌发生的危险性有所下降，但仍较当地居民明显增高。从亚洲迁入北美居住在格陵兰、阿拉斯加和加拿大等地的爱斯基摩人（属蒙古人种）鼻咽癌亦较高发，男性为 13.5/10 万，女性为 3.7/10 万。然而，同属蒙古人种的日本人和朝鲜人鼻咽癌又很少见。在广东省内进行的多次病例对照调查
