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1、通讯地址：RMs 博士，自然制品中心，国家科学研究中心，P.O.Box6990,Cubanacn,哈瓦那，古巴。(e- mail:dalmerip.etecsa.cu)。 发稿日期：2000 年 3 月 6 日（译自 Curr Ther Res(2000):61:137-146（美国） ）多廿烷醇和洛伐他汀对多廿烷醇和洛伐他汀对型高胆固醇血症型高胆固醇血症伴冠心病危险因素患者的疗效比较伴冠心病危险因素患者的疗效比较GCastao, R.Ms*, L.Ferndez*, J.C.Fernndez*, J.Illnait*, L.E.L 多廿烷醇 ez and E.Alvarez*西伯尼外科学研究
2、中心（CIMEQ） ；古巴哈瓦那，国家科学研究中心（CNIC） ，摘要摘要目的目的：本实验采用随机双盲设计比较 多廿烷醇(10mg/d)和洛伐他汀(20mg/天)对 型高胆固醇血症伴冠心病危险因素患者 的疗效与耐受性。 方法方法：4 周低脂饮食后，59 名符合实 验标准的患者在双盲条件下，随机分组分 别给予多廿烷醇和洛伐他汀连续治疗 12 周。结果结果：多廿烷醇 显著性（多廿烷醇 0.00001）降低低密度脂蛋白-胆固醇 （LDL-C）(32.4%)、总胆固醇（TC）(22.4%)、 LDL-C/高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C） (39.3%)以及 TC/HDL-C(32%)。洛伐他汀显 著
3、性（P0.0001）降低 LDL-C(27.6%)、 TC(19.8%)并降低（P0.001）LDL- C/HDL-C(32.8%)、TC/HDL-C(25.2%)。多 廿烷醇显著性（P0.05）升高 HDL-C 水 平(14.3%)。洛伐他汀对 HDL-C 水平的影 响无统计学意义。组间比较显示在降低 LDL-C/HDL-C 水平以及升高 HDL-C 水平 方面，多廿烷醇比洛伐他汀更有效 （P0.05） 。洛伐他汀显著性（P0.05） 升高肌酸激酶水平。但两给药组的个体值 仍位于正常范围内。两例洛伐他汀给药组 患者因中度不良反应（急性胃肠功能紊乱） 退出实验。多廿烷醇给药组无患者退出。 结论
4、结论：我们认为：在治疗型高胆固 醇血症伴冠心病危险因素患者方面，多廿 烷醇与洛伐他汀在疗效和耐受性上相似，中度不良反应可能与 HDL-C 水平和 LDL- C/HDL-C 的改变有关。 关键词关键词：多廿烷醇，洛伐他汀，高胆 固醇血症，降脂药（当代治疗研究临床实 验，2000：61：137-146）绪言绪言高胆固醇血症主要与血浆低密度脂蛋 白胆固醇（LDL-C）浓度有关，它是 冠心病（CHD） 形成的主要危险因素1-3。而且，在不同患者群体中的研究结果表明：LDL-C 和总胆 固醇（TC）水平的下降会显著性降低冠脉 事件发生率，不论患者既往事否有 CHD 史7。已修正的 CHD 预防指导原则认
5、为各种 危险因素如异常血脂症以及其他伴行危险 因素均可用于评估 CHD 的全球性冠脉事件 的危险性。而且根据这一评估结果，推荐 LDL-C 的目标水平8，9。在这些建议值的基础上，单纯重度高胆固醇血症患者 （TC7.8mmol/L）或轻中度高胆固醇血症 患者（TC7.8mmol/L）以及 2 个以上的其 他伴行动脉粥样硬化危险因素被认为是冠 脉事件的高危因素，即使他们未发生任何 冠脉事件。 高胆固醇血症患者的治疗由于 3-羟基- 3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶（HMG-CoA） 抑制剂的发现而得到极大的推动。这种药 物被统称为他汀类10。洛伐他汀是此类药物中首先被引入临床并广泛应用多年11。像
6、相应他汀类药物一样，洛伐他汀的主要 作用是竞争性抑制肝细胞 HMG-CoA 还原 酶，这种酶可使高亲和性 LDL 受体在肝细 胞膜上二次表达12，13。因此，洛伐他汀可有效降低型高胆固醇血症患者血清中 LDL-C 和 TC 水平。中度降低甘油三酯水 平，并有升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL- C）水平的趋势11，14，15。多廿烷醇是一种由甘蔗（sacharum officinarum）蜡汁中提取的降脂药，它的疗 效已在型高胆固醇血症患者和非胰岛素 依赖性糖尿病相关异常脂血症患者中得到 验证24，25。多廿烷醇通过抑制胆固醇合成的前几步发挥作用，并能促进 LDL 受体依 赖进程。但实验证实，多廿
7、烷醇不能直接 抑制 HMG-CoA 还原酶26，27。在型高胆固醇血症且伴行冠心病危险因素 2 个以上 的患者中所进行的临床研究发现治疗的前 6 个月中，安慰剂对照组重度不良反应（主 要为血管源性）的发生率显著高于多廿烷 醇给药组，另外，一项对于冠脉事件高危 患者的长期、开放性临床研究表明：多廿 烷醇可有效降低 LDL-C 和 TC 水平。 因此，本实验的研究目的在于比较多 廿烷醇和洛伐他汀对于型高胆固醇血症 至少伴发 2 个动脉粥样硬化危险因素的患 者的疗效和耐受性。资料和方法资料和方法本实验录用的患者为年龄 25-70 岁， 男性或女性，高胆固醇血症病史， “Ramon Gonz lez
8、Coro”综合门诊中心和外科学研 究中心的门诊随访病人。所有患者均提供 了知情同意书。实验设计得到一个独立伦 理委员会的赞成。 在征集阶段（访问 1） ，患者在指导下 接受第一步骤连续 4 周低脂饮食，其他 任何降脂治疗在研究过程中必须中止（从 征集阶段直至研究结束） 。 单纯饮食疗法后，进行血脂谱和实验 室指标的测定。被选入实验室的患者（如果不含其他排除标准）其血脂价必须符合 一下标准：LDL-C3.4mmol/L,TC5.2mmol/L,甘油三酯 4.52mmol/L。排除标准包括：活动性肾 脏或肝脏疾病，经确诊的肿瘤，重度高血 压（舒张压120mmHg）或未能控制的糖 尿病和不稳定心绞痛
9、，实验前 3 个月内发 生过心肌梗塞、中风或冠脉手术的患者也 需被排除。 访问 2 阶段，符合条件的患者随机分 组在双盲条件下分别接受多廿烷醇 10mg 或洛伐他汀 20mg，患者在指导下每日晚饭 时服用实验药物连续 12 周。 患者在治疗 6 周后接受一次中期检查 （访问 3） 。12 周后再次检查以完成最后评 估（访问 4） 。每次访问均进行体检和实验 室检查。访问 3、4 报道不良反应并对药物 顺从性进行评估。药物顺从性通过药片计 数和患者会谈进行。 功效变量功效变量 LDL-C 水平的变化是主要变量。仅当 LDL-C 水平与基线相比至少上升 15%，治 疗方被认为有效30。其他血脂谱变
10、化是次要变量。 安全性和耐受性安全性和耐受性 从体检、实验室检查和不良反应调查 座谈所得的资料用于药物安全性和耐受性 的分析。 实验室检查实验室检查 全部血样均于空腹过夜 12 小时后的次 日清晨 8:00 至 8:30 抽取并进行成分测定。 血脂谱、TC 和甘油三酯等指标的测定是通 过比色酶法血液生化检查完成的，所用试 剂盒来源于 Boehringer Mannheim(曼汉，德 国)。根据 -脂蛋白沉淀后的上清液中胆 固醇成分的分析测定 HDL-C 水平31。LDL-C 值由 Friedwald 方程计算32。实验室安全性检测包括血糖、肌酐、 丙氨酸转氨酶（AST） 、天门冬氨酸转氨酶 （
11、ALT）等水平的测定。这些连续性检测 是以试剂盒比色酶法为依据的。所有实验 室检测均由外科学研究中心（哈瓦那，古 巴）实验室的 Hitachi705 自动分析仪（东 京，日本）进行。系统性质量的控制使得实验设计的可重复性（r） （日内变量） ，可 再生性（R） （日间变量）以及对比参考标 准估算的精密性可以在整个研究过程中得 以监控。变量系数（95%） （I）为： TC：r=2.7，R=3.0；甘油三酯： r=4.1，R=4.6；HDL-C：r=3.0，R=3.8，与 参考标准的差异度 TC4%，甘油三酯5%。 研究过程中实现了系统质量的控制。资料分析资料分析 持续变量的组内差异比较应用 Wi
12、lcoxon 配 对资料检验，组间差异比较应用 Mann- Whitney u 检验。分类变量的比较应用 Fisher 精确概率法。所有的检验均为双侧检 验。指定 =0.05 为统计显著性标准。资 料的分析使用 CSS 统计集成软件(stat soft，Tulsa，oklahoma)。结果结果实验开始登记的 64 名患者中，5 名因 未达到录用标准：TC 水平52mmol/L（2 例）和甘油三酯水平4.52 mmol/L(8 例)而 被排除。在实施研究的 55 名患者中，6 名 （1 名接受多廿烷醇治疗，5 名接受洛伐他 汀治疗）因个人原因中止实验。两给药组 在基线水平无显著性差异（表） 。非
13、血脂 性冠脉危险因素出现频率较高，主要为动 脉高压（78.0%）和 CHD 家族史(62.7%)。 相应的，在实验患者中平行疗法的应用率 也较高(83.1%)。 表显示两实验药物对患者血脂谱的 影响。两给药组随机化程度相似。多廿烷 醇显著性（P0.0001）降低 LDL-C（32.4%） 、 TC(22.4%)、LDL-C/HDL-C(39.3%)以及 TC/HDL-C(32.0%)。洛伐他汀显著性 （P0.0001）降低 LDL-C（27.6%） 、 TC(19.8%)、LDL-C/HDL-C(32.8%)以及 TC/HDL-C(25.2%)。洛伐他汀显著性 （P0.05）升高 HDL-C
14、水平(14.3%)。在 降低 LDL-C/HDL-C 比率和升高 HDL-C 水 平方面，多廿烷醇比洛伐他汀更有效 （P0.05） 。 安全性和耐受性安全性和耐受性 多廿烷醇和洛伐他汀都不损害体重脉率血压等体检安全性指标。洛伐他汀显著 性（多廿烷醇0.05）升高血清肌酸激酶 （CK）水平，而多廿烷醇引起的 CK 水平 的适度降低也是有显著性的（多廿烷醇 0.05） 。相应的，CK 值最后结果，多廿 烷醇给药组显著性（多廿烷醇0.05）低于 洛伐他汀给药组（表） 。但受试患者的个 体值仍处于正常范围内。 洛伐他汀的两名患者（6.7%）因中度 不良反应持续性急性胃肠功能紊乱（持 续性厌食、恶心、呕
15、吐）而退出实验，另 外，7 名其他洛伐他汀治疗组患者报告了轻 度不良反应：肌痉挛（n=1） ，水肿（n=1） 和胃肠道反应（n=5） 。因此，实验中，洛 伐他汀给药组 30 名随机化患者中报告的不 良反应有 9 名，而多廿烷醇给药组无患者 因不良反应而退出实验。讨论讨论在本次随机双盲实验中，在降低 LDL- C 水平这一实验主要变量方面，多廿烷醇 10mg/天比洛伐他汀 20mg/天更有效。LDL- C 水平在多廿烷醇给药组降低 32.4%，而洛 伐他汀给药组降低 27.6%。TC、甘油三酯 及 TC/HDL-C 值无明显组间差异，但 HDL- C 水平和 LDL-C/HDL-C 比率，多廿烷
16、醇给 药组显著性高于洛伐他汀给药组。这里所 描述的实验结果对于多廿烷醇 10mg/天16-25，28和洛伐他汀 20mg/天11，14与文献报道是相符的。因此两药物对于治疗此类患者 的功效是充分而确切的。 仅观察到血生化检测中 CK 值具有显 著性组间差异，与已有的此药安全性报道 一致11，14。洛伐他汀治疗后，CK 值显著性升高，多廿烷醇给药组则有 CK 值轻度 但仍具显性的降低，这一发现到目前为止 未得到任何相关解释。但是，受试患者的 CK 值仍处于正常范围，因而这些改变无临 床应用价值。 洛伐他汀给药组未出现任何意料外的 不良反应，多数不良反应是胃肠性的，与 文献报道一致11，14，15。多廿烷醇的耐受性优于洛伐他汀，由于多廿烷醇16-25和洛伐他汀11-15良好的安全性和耐受性，我们对其疗效和应用前景充满希望。结论结论研究结果表明在治疗型高胆固醇血 症伴多种冠脉危险因素患者的治疗方面， 多廿烷醇 10mg/天和洛伐他汀 20mg/天具有相似的安全性和耐受性。HDL-C 水
