《FeNO测定的意义》由会员分享，可在线阅读，更多相关《FeNO测定的意义（12页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、作者单位: 530027 南宁,广西医科大学附属第一医院呼吸内科呼出气中一氧化氮的测定和意义苏 红 柳广南 钟小宁 陈一强一氧化氮(NO)是目前研究最为广泛的呼出气标志物,有关哮喘呼出气中 NO 异常已有相当多的文献报道.1 呼出气中 NO 的来源1. 1 NO 合酶(NOS) 内源性 NO 是通过 NO 合酶NOS 作用于底物 L2 精氨酸而成.NOS 最少有 3 种不同的同工酶,其中 2 种为结构性同工酶,常被细胞内轻微的钙离子浓度升高而激活,神经性 NOS(nNOS)主要位于神经系统,内皮细胞 NOS(eNOS)则位于内皮细胞,另一种则为诱导型 NOS(iNOS).iNOS 活性较高,不
2、受钙离子浓度的影响,它可被炎症时所产生的白介素,内皮素和病毒性感染所诱导,在炎症性疾病时表达增强.1. 2 NO 来源1. 2. 1 源于气道 源于气道上皮细胞 NOS :对猪的研究表明,呼出气中 NO 来源于肺泡表面,而不是肺循环,可能是由肺泡表面的 NO3 所合成.豚鼠灌入游离钙离子后,豚鼠呼出气的 NO 明显减少,提示其呼出气的 NO 是由结构型 NOS 合成,而且依赖钙离子.气道的上皮细胞可以表达 eNOS 和 nNOS.因此,下呼吸道的 NO 亦可能有部分由它们所合成,但亦有研究表明,正常人气道的上皮细胞也能表达iNOS ,而在健康小鼠,iNOS 则是 NO 合成的一种重要同工酶.非
3、酶合成的 NO : NOS 不是呼出气NO 的唯一来源,因此不能用呼出气中 NO 水平来判断下呼吸道 NOS 活性.NO 能与含有硫醇类分子物质如半胱氨酸和谷氨酸反应,形成 S2 亚硝基蛋白和S2 硝基硫醇,约 70 %90 %的 NO 来源于 S2 硫醇 1 ,因此机体组织的 NO 大部分由此而来.硫醇在机体内对 NO 的分离,释放和传递起重要的作用.NO 也可从亚硝基质子化形成亚硝酸过程中产生,这种与 p H 值相关的形成 NO 的途径常见于哮喘急性发作时,这时哮喘患者呼出气中冷凝物的 p H 值下降.1. 2. 2 解剖来源 人体的整个气管都可合成 NO ,通气管道合成的 NO 和肺泡所
4、产生的 NO 混合在一起形成了可测定到的呼出气 NO 浓度.来自上呼吸道(2001000ppb)和鼻窦(10003000ppb)的 NO水平是下呼吸道的 100 倍以上 2 .多个因素影响到鼻窦 NO 水平,在鼻窦的血管周围密布具有 NOS 免疫活性的神经纤维,不过,在鼻粘膜源于血管的 NO不是主要来源,对于具有强大血管收缩功能的神经肽 Y ,可以使血流减少 37 % ,但却只能使 NO 减少7 %.一些研究表明,在鼻粘膜存在着结构型 iNOS表达和 N F2B 因子的转录.通过纤支镜在气管,主支气管取样测到的 NO水平与在口腔测到的相同,亦提示呼出气的 NO 来源于下呼吸道.由此可见,呼出气
5、中 NO 最可能来源于上皮细胞而非内皮细胞,最可能来源气道而非肺泡.2 NO 的测定呼出气气流,软腭的低垂和死腔通气都会影响呼出气的 NO 水平.因此,呼出气 NO 通常是在对着一障碍物作单口呼气时测定,以防止混有鼻腔的NO 成分.然而,这种方法不适合儿童,因为儿童不能保持呼气的状态.最近,单口气测定呼出气 NO已经成功在新生儿施行,它是通过将一探针的头部置于下咽部来测定呼出气中 NO 水平.最通常的鼻气流中 NO 是使用化学发光分析仪从一侧鼻孔取气体样来测定.3 肺部疾病呼出气中 NO 水平3. 1 支气管哮喘 广泛的研究证实哮喘患者呼出气中 NO 水平增高,增高的 NO 可能主要由下呼吸道
6、的上皮细胞和炎症细胞的 iNOS 所合成.然而nNOS 基因多态性已证实其与呼出气的 NO 水平密切相关,因此 nNOS 亦可能参与哮喘患者呼出气 NO的合成.3. 1. 1 诊断与流行病学 最近,有报道通过测定呼出气中 NO 水平对有或无呼吸症状的健康人和哮喘患者进行鉴别 3 ,发现如以 NO 15ppb 作为诊断哮喘的预测值,其特异性为 90 % ,阳性率为 95 %.呼出气和鼻腔中 NO 水平的测定亦可用于辨别哮喘患者是否为过敏因素所致,因为非过敏因素所致者的呼出气 NO 水平正常 4 .轻度哮喘患者呼出气中16 国外医学呼吸系统分册 2005 年第 25 卷第 1 期 Sect Res
7、pir Sys Foreign Med Sci ,J an 2005 ,Vol . 25 . No . 1NO 水平与皮肤过敏试验记分,总 IgE 和血嗜酸粒细胞密切相关.对于无症状的哮喘患者,其鼻腔内 NO水平亦与过敏皮试的直径大小相关.因此,呼出气中NO 水平可提示亚临床状态患者气道炎症的程度.那些无症状的青少年哮喘患者,可通过测定呼出气中 NO 水平来反映其亚临床气道炎症,同时通过使用可的松治疗以预防其发展成有明显症状的哮喘患者.通过收集人群中呼出气中 NO 作成数据库,以用于流行病学的研究.对高危人群作气道激发试验(PC20)时,同时测定呼出气中 NO 水平,结合两者的结果会提高过敏性
8、哮喘诊断的特异性.最近,挪威的一项对 8000 例青少年哮喘调查研究中,证实了测定呼出气和鼻腔中 NO 这项无创性技术在大样本人群研究的有效性和有用的价值 5 .3. 1. 2 变应性反应和炎前物质接触 有过敏性哮喘的成人和儿童患者呼出气 NO 水平显著高于非过敏性哮喘者,这与其接触过敏原如草花粉季节和室内过敏原后所致的迟发性过敏反应有关.对室尘过敏者,其风团大小与呼出气和鼻腔的 NO 水平密切相关 6 .呼出气中 NO 水平亦可作为评价个体是否处于空气污染的地区的生物标志,这是由于即使是正常人暴露在空气污染的环境,其呼出气中的 NO 水平也增高,这可反映出对臭氧和二氧化氮所出现的气道炎症反应
9、.3. 1. 3 哮喘监测 呼出气中 NO 测定已用于监测哮喘患者抗炎治疗的疗效和哮喘的病情恶化,包括自发性或因为激素减量所致的情况,目前缺乏一系列长期的将呼出气 NO 和其它痰中炎症标志物,呼出气中冷凝物,肺功能和症状结合在一起的研究.呼出气中 NO 可作为”快速反应”的标志物,对激素治疗极为敏感.当用激素雾化治疗后 6 小时或于吸入激素治疗后 23 天,呼出气 NO 就明显降低,24 周达最大效果 7 .已证实在轻度哮喘患者使用小剂量激素治疗后,其呼出气中 NO 水平呈剂量依赖性下降,症状也随之改善,但痰中嗜酸粒细胞要使用较大剂量的激素治疗才获得同样效果.这提示呼出气中 NO 对激素治疗过
10、于敏感以致很难判断气道炎症是否得到适当控制.使用激素治疗后的中度哮喘发作患者,其呼出气的 NO 水平正常,但重度哮喘患者即使是口服了激素,其呼出气的 NO 仍然增高,因此,应该建立 NO的个人数据和对其进行检测,以便当此值高于或低于某一参考值时,指导激素治疗剂量是应该减少或增加.由于呼出气中 NO 常于其他参数如肺功能和嗜酸粒细胞发生明显改变之前就出现增高,因此可作为哮喘失控的早期警告指标.研究证实,在激素减量治疗后 2 周和 4 周,患者呼出气中 NO 水平就会分别增高 40 %和 100 % ,在 NO 增高的同时,会伴有肺功能的恶化和症状的出现.尽管痰中嗜酸粒细胞高于一定基础值时可作为预
11、告哮喘病情恶化的很好指标,但其变化过于缓慢.3. 1. 4 疾病的严重性和控制程度 出现症状的患儿呼出气中 NO 水平大部分高于无症状者的 3 倍以上,哮喘发作时成人和儿童的 NO 水平会更高.实际上,急性重度发作患儿的呼出气中 NO 水平常高于严重度稍轻者的 2 倍以上,亦高于第一次出现喘息者的 4 倍以上.对于急性发作的儿童,当用激素治疗 5 天时,呼出气的 NO 水平下降 65 %时,其临床症状和 FEV1 都会得到改善.因此,呼出气中 NO 水平已成为一种较血清阳离子蛋白和可溶性白介素 22受体更为敏感的标志物 8 .呼出气较高浓度的 NO与哮喘的症状和难治性重度哮喘的 22 受体兴奋
12、剂使用密切相关.口服激素治疗但又存在不同程度的激素拮抗者,其呼出气中 NO 增高.因此,呼出气中的 NO 水平可用于监测患者是否有激素拮抗.最近的研究表明,呼出气中 NO 水平明显与哮喘控制的标志如症状,呼吸困难分数,日常是否需要紧急用药和气道阻塞的可逆性等相关,但与哮喘的严重性标志如呼吸衰竭史,健康护理和不可逆的气道阻塞无关 9 .因此,呼出气中 NO 水平最有可能用于评估哮喘的控制程度,而不是用于哮喘严重性的评估.3. 2 COPD 稳定期 COPD 和慢性支气管炎患者呼出气中 NO 水平显著低于吸烟或不吸烟哮喘患者,与正常人无区别 10 .患者呼出气中 NO 水平的下降是由吸烟所造成,后
13、者通过下调 eNOS 的表达从而减少呼出气中 NO 水平.这可能是导致吸烟者容易患肺心疾病的主要原因.除了吸烟对人体的作用之外 COPD 患者低水平的呼出气 NO 反映其较哮喘患者有更为严重的外周炎症反应,同时,iNOS的低水平表达和氧化应激的增加会在过氧化亚硝酸盐形成过程中消耗 NO.非稳定期 COPD 患者呼出气中 NO 水平显著高于吸烟的稳定期 COPD 或以前吸烟 COPD 者,考虑这主要是由于中性粒细胞介导的炎症反应增强或者是氧化/抗氧化失平衡所致,嗜酸粒细胞能表达NOS2 和合成 NO ,在 COPD 病情加重时会同时出26 国外医学呼吸系统分册 2005 年第 25 卷第 1 期
14、 Sect Respir Sys Foreign Med Sci ,J an 2005 ,Vol . 25 . No . 1现,酸中毒时常与 COPD 病情恶化有关,亦能使 NO的释放增加.肺动脉高压时有相反的情况,亦即COPD 合并肺心病者其呼出气 NO 水平低下,考虑是由于其内皮细胞受损使 NO 的合成下降所致 11 .少部分 COPD 患者对激素治疗起反应,这些患者可能合并有支气管哮喘,因其痰中的嗜酸粒细胞所占的比例增高.这些患者呼出气中 NO 水平亦增高.因此,可以通过测定呼出气中 NO 水平来预测这些患者对可的松长期治疗反应情况.3. 3 囊性肺纤维化(CF) CF 患者呼出气中 N
15、O 水平显著低于正常人 12 .CF 患者呼出气中 NO 水平低下的原因可能有多个,首先,这些患者可能缺乏iNOS ,在正常人气道的上皮细胞和非 CF 小鼠 iNOS持续表达,但在 CF 者则缺乏气道上皮细胞.中性粒细胞能增强正常人上皮细胞的 iNOS 表达,但 CF 者则无此作用,iNOS 的低水平表达可能使呼出气和鼻腔中 NO 水平下降,其次,最近的研究证实,CF 患者与 nNOS 基因重复多态性的长度密切相关,患者呼出气中 NO 水平之所以下降,是由于其两个等位基因存在更多数目的重复片段.此外,令人感兴趣的是 CF 患者常合并绿脓杆菌感染,这亦可能是其呼出气中 NO 水平低下的原因.3.
16、 4 支气管扩张 支气管扩张患者呼出气中 NO水平增高,其增高的程度与病变的范围密切相关.哮喘患者常由于应用激素而使其呼出气中的 NO 水平不增高,这亦提示支气管扩张患者呼出气中 NO水平可用于反映其下呼吸道的活动性炎症.患者呼出气中 NO 水平的增高是其 iNOS 表达增强所致.另一研究表明,稳定期支气管扩张患者呼出气 NO水平与正常人的比较无显著差异.3. 5 原发性纤毛功能障碍 原发性纤毛功能障碍(PCD)是遗传造成患者缺乏活动性纤毛,患者呼出气和鼻腔中 NO 水平显著低于正常人 13 ,这在其它疾病很少见.因此,测定呼出气中 NO 水平可作为诊断那些反复感染或由于死精所造成的男性不育的人群中 PCD 患者.NO 在肺脏内起到杀菌的作用,同时对 Na+,Cl-在鼻腔上皮细胞的运输以及纤毛的摆动都起重要作用.所以,缺乏 NO 就会使 PCD 患者容易反复肺部感染,用 L2 赖氨酸治疗可提升患者呼出气中 NO 水平,从而改善纤毛功能.3. 6 鼻炎 上呼吸道的 NO 水平是下呼吸道的 100倍以上,这主要是鼻旁
