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1、制制 药药 纯纯 化化 水与新版水与新版GMP 叶 勋 1381229021413812290214 目录 1 1 药典、药典、GMPGMP对制药用水的要求对制药用水的要求 2 2 纯化水制水系统纯化水制水系统 3 3 纯化水供水循环管路系统纯化水供水循环管路系统 1 1 药典、药典、GMPGMP对制药用水的要求对制药用水的要求 2 纯化水制水系统 3 纯化水供水循环管路系统 制药纯化水水质控制指标 纯化水是制药生产及其重要的原料。在纯化水制备中，需要纯化水是制药生产及其重要的原料。在纯化水制备中，需要 去除微粒、离子、有机物等杂质，制水工艺设计中各功能段去除微粒、离子、有机物等杂质，制水工
2、艺设计中各功能段 有不同的要求，有不同的要求，特别强化了对微生物、内毒素的控制特别强化了对微生物、内毒素的控制 。药典纯化水的质量指标包括。药典纯化水的质量指标包括： 1.1.总有机碳、细菌内毒素、微生物限度、总有机碳、细菌内毒素、微生物限度、PHPH、电导、易氧化、电导、易氧化 物、重金属、硝酸盐、亚硝酸盐、氨等。物、重金属、硝酸盐、亚硝酸盐、氨等。 2.2.其中其中微生物、细菌内毒素微生物、细菌内毒素二个指标二个指标须在设计制水工艺须在设计制水工艺 流程中特别关注，通过各种必要的手段加以控制，以致在流程中特别关注，通过各种必要的手段加以控制，以致在 用水循环回路中始终保持在良好的受控水平用
3、水循环回路中始终保持在良好的受控水平 。 项目项目 中国药典中国药典2010版版 欧洲药典欧洲药典No 7.0版版 美国药典美国药典35版版 来源来源 本品为饮用水经蒸馏法、离子交换法、本品为饮用水经蒸馏法、离子交换法、 反渗透法或其它适宜的方法制得的制反渗透法或其它适宜的方法制得的制 药用水，不含任何添加剂。药用水，不含任何添加剂。 由符合法定标准的饮用水经蒸由符合法定标准的饮用水经蒸 馏、离子交换、反渗透或其他馏、离子交换、反渗透或其他 适宜方法制得适宜方法制得 纯化水的原水至少必须为饮纯化水的原水至少必须为饮 用用 水，无任何外源性添加水，无任何外源性添加 物。物。 性状性状 无色澄明液
4、体、无臭、无味无色澄明液体、无臭、无味 无色澄清液体无色澄清液体 无色无臭的澄清液体无色无臭的澄清液体 pH 符合检查规定符合检查规定 / / 氨氨 符合药典检查规定符合药典检查规定 / / 亚硝酸盐亚硝酸盐 符合药典检测规定符合药典检测规定 / / 硝酸盐硝酸盐 符合药典检查规定符合药典检查规定 0.2 g/ml / 重金属重金属 符合药典检测规定符合药典检测规定 0.1 g/ml / 铝盐铝盐 生产渗透液时需控制此项目生产渗透液时需控制此项目 生产渗透液时需控制此项目生产渗透液时需控制此项目 / 易氧化物易氧化物 符合药典检测规定符合药典检测规定 符合规定符合规定 / 总有机碳总有机碳 0
5、.50mg/L 0.50mg/L 0.50mg/L 电导率电导率 符合要求符合要求 符合要求符合要求 符合要求符合要求 细菌内毒素细菌内毒素 / 0.25E.U./ml / 微生物限度微生物限度 100CFU/ml 100CFU/ml 100CFU/ml 药典对纯化水的要求 项目项目 中国药典中国药典2010版版 欧洲药典欧洲药典No 7.0版版 华瑞制药内控标准华瑞制药内控标准 来源来源 本品为饮用水经蒸馏法、离子交换本品为饮用水经蒸馏法、离子交换 法、反渗透法或其它适宜的方法制法、反渗透法或其它适宜的方法制 得的制药用水，不含任何添加剂。得的制药用水，不含任何添加剂。 由符合法定标准的饮用
6、水经由符合法定标准的饮用水经 蒸馏、离子交换、反渗透或蒸馏、离子交换、反渗透或 其他适宜方法制得其他适宜方法制得 公司内控质量标准生活饮用水公司内控质量标准生活饮用水 D20-36799 性状性状 无色澄明液体、无臭、无味无色澄明液体、无臭、无味 无色澄清液体无色澄清液体 / pH 符合检查规定符合检查规定 / 5.07.0 氨氨 符合药典检查规定符合药典检查规定 / / 亚硝酸盐亚硝酸盐 符合药典检测规定符合药典检测规定 / / 硝酸盐硝酸盐 符合药典检查规定符合药典检查规定 0.2 g/ml / 重金属重金属 符合药典检测规定符合药典检测规定 0.1 g/ml / 铝盐铝盐 生产渗透液时需
7、控制此项目生产渗透液时需控制此项目 生产渗透液时需控制此项目生产渗透液时需控制此项目 / 易氧化物易氧化物 符合药典检测规定符合药典检测规定 符合规定符合规定 / 总有机碳总有机碳 0.50mg/L 0.50mg/L 0.50mg/L 电导率电导率 符合要求符合要求 符合要求符合要求 警戒限度警戒限度1.0 s/cm(在线）在线） 合格标准合格标准4.3 s/cm，测温，测温20 细菌内毒素细菌内毒素 / 0.25E.U./ml 警戒限度警戒限度:5E.U./ml 微生物限度微生物限度 100CFU/ml 100CFU/ml 警戒限：警戒限：50CFU/ml 纠偏限度纠偏限度100CFU/ml
8、 药典与华瑞内控标准 新版GMP对制药用水的要求 20102010版版GMPGMP（第（第5 5章，第六节制药用水）章，第六节制药用水） 第九十六条第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典中华人民共和国药典的质量标的质量标 准及相关要求。制药用水至少应当准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水采用饮用水。 第九十七条第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用应当确保制药用 水达到设定的质量标准。水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力水处理设备的运行不得
9、超出其设计能力。 第九十八条第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐储罐 的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死 角、盲管。角、盲管。 第九十九条第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。 纯化水可采用循环纯化水可采用循环，注射用水可采用，注射用水可采用7070以上保温循环。以上保温循环。 第一百条第一百条 应当对制药
10、用水及原水的水质进行应当对制药用水及原水的水质进行定期监测定期监测，并有相应的记录，并有相应的记录。 第一百零一条第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相 关记录。关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程 处理。处理。 20102010版版GMP(GMP(附录一：无菌药品）附录一：无菌药品） 第五十条第五十条 必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，
11、保存监测结果及所采取纠 偏措施的相关记录。偏措施的相关记录。 新标准对纯化水要求的核心 中国药典中国药典- -20102010 2010新版药典引入电导和TOC等检测指标，在标准 国际化上迈进 了一步。 GMP- -20102010 2010新版GMP引入“质量源于设计”理念。 新版GMP强调纯化水的制备、储存和分配的核心是防 止微生物的滋生。 2010新版GMP强调标准操作规程在系统清洗消毒和微 生物污染达到警戒限度、纠偏限度时的重要性。 1 1 药典、药典、GMPGMP对制药用水的要求对制药用水的要求 2 2 纯化水制水系统纯化水制水系统 3 3 纯化水供水循环管路系统纯化水供水循环管路系
12、统 生活饮用水卫生标准（GB5749-2006） 中国药典中国药典20102010版第二部附录版第二部附录1616“制药用制药用 水的原水通常为饮用水（为天然水经净水的原水通常为饮用水（为天然水经净 化处理所得的水），其质量必须符合现化处理所得的水），其质量必须符合现 行中行人民共和国国家标准行中行人民共和国国家标准生活饮用生活饮用 水卫生标准水卫生标准”。 水 质 指 标 一 百 零 陆 项水 质 指 标 一 百 零 陆 项生活饮用水卫生标准（GB5749-2006） 水质常规指标水质常规指标 消毒剂常规指标消毒剂常规指标 水质非常规指标水质非常规指标 微生物：大肠干菌微生物：大肠干菌 毒毒
13、 理理: :砷、铅、氰化物、农药等砷、铅、氰化物、农药等 感感 官：色度、浑浊度、臭官：色度、浑浊度、臭 化学指标：化学指标：PHPH、铝、铁、氯化物等、铝、铁、氯化物等 放射性：放射性：、放射性。放射性。 消毒剂：游离氯、二氧化氯消毒剂：游离氯、二氧化氯 水中杂质按大小分类 天 然 水 中 的 杂 质天 然 水 中 的 杂 质悬浮物悬浮物 胶体物胶体物 溶解物溶解物 细菌、藻类细菌、藻类 泥沙泥沙 其他不溶物其他不溶物 硅酸及铁、铝的某些化合物硅酸及铁、铝的某些化合物 高分子化合物，如腐殖质胶体高分子化合物，如腐殖质胶体 盐类：钙、镁、铁盐、锰盐盐类：钙、镁、铁盐、锰盐 气体：氧、二氧化碳气
14、体：氧、二氧化碳 其他有机物其他有机物 1010- -4 4mmmm以上以上 1010- -6 6 1010- -4 4mmmm 1010- -6 6mmmm以下以下 净化水的过程 悬浮物悬浮物 溶解物溶解物 胶体物胶体物 “水溶液”“水溶液” H H2 2O O 预处理预处理 中处理中处理 后处理后处理 饮用水饮用水 纯化水纯化水 截留截留/ /去除去除 常用制水工艺 14 传统吸附工艺传统吸附工艺 砂滤砂滤 碳滤碳滤 大孔树脂大孔树脂 离子交换离子交换 全膜法工艺全膜法工艺 砂滤 超滤 反渗透 电去离子 半膜法工艺半膜法工艺 砂滤砂滤 碳滤碳滤 反渗透反渗透 离子交换离子交换 悬浮物、胶体
15、的去除 常用的过滤器有：常用的过滤器有： 机械过滤器机械过滤器 微孔过滤器微孔过滤器 碟片式过滤器碟片式过滤器 1 1：集中供水系统集中供水系统( (工厂没有自己的自来水供水系统）工厂没有自己的自来水供水系统） 悬浮物、胶体的去除，浊度1NTU 自来水 絮 凝 剂过滤器 出水 2:2:二次供水系统（工厂有自来水供水系统）二次供水系统（工厂有自来水供水系统） 自来水 絮 凝 剂水箱 泵 泵 过滤器 原水箱 原水箱 纯水站 纯水站 操作 1.1.按照新的按照新的GMPGMP的理念：的理念：质量源于设计质量源于设计，为了有效的控制，为了有效的控制 微生物的生长，在原水罐的进水管道上要设计补充加氯微生物的生长，在原水罐的进水管道上要设计补充加氯 装置，使原水的游离氯的浓度希望控制在装置，使原水的游离氯的浓度希望控制在0.2mg/L0.2mg/L以上以上 （标准标准自来水末端游离氯浓度为自来水末端游离氯浓度为0.05mg/L0.05mg/L） 2.2.当水中加入适量
