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1、验证专题验证专题- -公用工程之工艺气体（压缩空气、氮气）公用工程之工艺气体（压缩空气、氮气）的验证策略的验证策略 1 1 / 1919 一、一、 工艺气体系统基础知识工艺气体系统基础知识 1 1、 分类分类 药品生产企业在生产过程中需要使用各种各种工艺气体，如压缩空气、氮气、氧气、二氧压缩空气、氮气、氧气、二氧 化碳、燃气、真空化碳、燃气、真空等。按照其用途可分为两类：仪表用气和工艺用气。仪表用气主要是给设 备运行提供动力， 工艺用气则一般与工艺流接触， 有可能影响到产品质量， 为直接影响系统， 需要重点关注。 2 2、 定义定义 2.12.1 压缩空气：压缩空气：带有一定压力的气体称为压缩
2、空气；21.1下单一气体或者混合气体的绝对 压力超过40psi， 或者54.4下， 容器气体或混合气体的绝对压力超过104psi， 或者在37.8 下液体蒸汽压超过 40psi。 （ASTM-323-72） 1bar=0.1Mpa =100000Pa ；1MPa=10 bar。 2.22.2 工艺气体：工艺气体：指可能影响产品质量的压缩空气。 （ISPE） 2.32.3 油油、气体含油量气体含油量： 油：含有 6 个或更多的碳原子碳氢化合物碳原子碳氢化合物的混合物。 气体含油量：单位体积的压缩空气所含的油（包括油滴、油蒸气油滴、油蒸气）的质量。单位：mg/mmg/m3 3，可以用 ppmppm
3、 表示。 2.42.4 露点：露点： 湿空气在等压力下冷却， 使空气里原来所含未饱和水蒸汽变成饱和水蒸汽的温度， 或者说，在 3 3、 典型用途和质量控制要求典型用途和质量控制要求 3.13.1 压缩空气压缩空气 3.1.1 物料的转移和吹扫：直接影响 GMP，应控制压力、含水量、含油量、悬浮粒子、微生 物； 3.1.2 工艺系统灭菌后的保压：直接影响 GMP，应控制压力、含水量、含油量、悬浮粒子、 微生物。 3.23.2 氮气等惰性气体氮气等惰性气体 3.2.1 产品干燥时氮气保护：直接影响 GMP，应控制纯度（氧气含量） 、含水量、含油量、悬 浮粒子、微生物； 3.2.2 工艺系统灭菌后的
4、保压：直接影响 GMP，应控制压力、含水量、含油量、悬浮粒子、 微生物； 3.2.3 最终产品灌装保护气保证效期：直接影响 GMP，应控制纯度（氧气含量） 、含水量、含 油量、悬浮粒子、微生物。 注：注：气体的含水量、含油量是常规控制项目。 4 4、 压缩空气系统一般流程压缩空气系统一般流程图图 验证专题验证专题- -公用工程之工艺气体（压缩空气、氮气）公用工程之工艺气体（压缩空气、氮气）的验证策略的验证策略 2 2 / 1919 无油空压机将环境中的空气压缩为压缩空气，压缩空气经水分分离器、AO 除油除尘过滤器 及 AA 除油过滤初步去除压缩空气中的水分、 油分、 悬浮粒子和微生物后再经吸附
5、式干燥机、 AR 除固体颗粒过滤器、活性炭过滤器及终端除菌过滤器去除压缩空气中的水分、油分、悬 浮粒子和微生物，保证洁净压缩空气中的水分、油分、悬浮粒子和微生物限度符合洁净压缩 空气使用标准。 5 5、 氮气制备系统简介氮气制备系统简介 二、二、 参考规范参考规范 1 1、 USP36USP36 2 2、 EP60EP60 3 3、 ISPEISPE- -GPGGPG- -Process Gas 2011Process Gas 2011 4 4、 I ISO8573SO8573- -1:20101:2010 污染物和纯度等级污染物和纯度等级 5 5、 GB/T13277GB/T13277- -
6、1:20081:2008 污染物净化等级污染物净化等级（ISO8573ISO8573- -1:20011:2001） 6 6、 BS EN 737-3-2000 7 7、 PIC/S pi-025-2 8 8、 GB50029-2003 空压站设计规范 9 9、 GB50030-2003 氧气站设计规范 1010、 GB203853-1983 一般用容积式空气压缩机性能试验方法 1111、 GBT8979GBT8979- -20082008 纯氮、高纯氮和超纯氮纯氮、高纯氮和超纯氮 1212、 GBT3864GBT3864- -20082008 工业氮工业氮 1313、 GB 29202GB
7、29202- -2012 2012 食品安全国家标准食品安全国家标准 食品添加剂食品添加剂 氮气氮气 验证专题验证专题- -公用工程之工艺气体（压缩空气、氮气）公用工程之工艺气体（压缩空气、氮气）的验证策略的验证策略 3 3 / 1919 三、三、 法规要求法规要求 1 1、 GMPGMP 无菌附录无菌附录 第四十第四十三三条条 进入无菌生产区进入无菌生产区的生产用气体（不包括可燃性气体）均 应经过除菌过滤除菌过滤。用于无菌生产的公用介质（如压缩空气、氮气）的除菌过滤器和呼吸 过滤器的完整性应定性检查完整性应定性检查。 注：注： （1）进入无菌生产区，要除菌过滤，言外之意就是悬浮粒子和微生物达
8、到 A 级要求。 （2）气体除菌过滤器要进行完整性测试，而且是定期。 2 2、欧盟欧盟 GMPGMP19981998 关键气体和空气过滤器的完整性要在使用后使用后进行检查，其他的过滤器 要在适当的时间间隔时间间隔内进行检查。 3 3、I ISO8573SO8573- -1:20101:2010 污染物和污染等级（针对压缩空气污染物和污染等级（针对压缩空气的国际标准的国际标准） 3.1 压缩空气中污染物主要有三种：固体颗粒固体颗粒, ,水和油水和油。 3.2 湿度和液态水（含水量）湿度和液态水（含水量） 注注：上图为各纯净等级（1 级-10 级）压缩空气湿度和液态水的指标，1-6 级采用的湿度指
9、 标，是使用压力露点值，单位为；7-10 级采用的是液态水浓度，单位为 g/m3。 3.3 总含油量总含油量 验证专题验证专题- -公用工程之工艺气体（压缩空气、氮气）公用工程之工艺气体（压缩空气、氮气）的验证策略的验证策略 4 4 / 1919 注：注：上图为各纯度等级油的指标。 3.4 固体颗粒（悬浮粒子）固体颗粒（悬浮粒子） Where it is determined that there are particles with a size greater than 5 m, then the classification of 1 to 5 cannot be applied. （在
10、确定有粒子大小大于在确定有粒子大小大于 5 5m,m,那么那么1 1 到到 5 5 的分类不能应用。的分类不能应用。 ） 注：注：与洁净室的洁净度划分完全不同，不太适合制药企业，无需参照。 3.5 微生物微生物 只提到分为无菌和有菌。 4 4、GBT 13277GBT 13277- -1:20081:2008 污染物净化等级（针对压缩空气的国标污染物净化等级（针对压缩空气的国标，参照的，参照的 ISOISO 版本版本 是是 ISO8573ISO8573- -1:201:200101） 4.1 参照的是 ISO8573-1:2001 版本，没有大的变化。 4.2 固体颗粒等级固体颗粒等级 验证专
11、题验证专题- -公用工程之工艺气体（压缩空气、氮气）公用工程之工艺气体（压缩空气、氮气）的验证策略的验证策略 5 5 / 1919 注：注：与洁净室的洁净度划分完全不同，不太适合制药企业，无需参照。 4.3 湿度和液态水（含水量）湿度和液态水（含水量） 4.4 含油量含油量 验证专题验证专题- -公用工程之工艺气体（压缩空气、氮气）公用工程之工艺气体（压缩空气、氮气）的验证策略的验证策略 6 6 / 1919 5 5、关于压缩空气质量标准的制定关于压缩空气质量标准的制定- -20102010 版药品版药品 GMPGMP 指南指南 5.1 压缩空气特指进入洁净室或可能与经清洁的产品容器或物料相接
12、触的压缩空气。 制药企 业应根据产品特性和工艺特点制定压缩空气的标准。 5.2 露点露点 露点的实质就是空气中的含水量。露点标准取决于产品对水分的敏感程度产品对水分的敏感程度、空气与产品接空气与产品接 触的量触的量。对以水为主要容积的注射液而言，空气中含水量对产品本身没有风险，考虑到水分水分 对气体传输管道可能的腐蚀性（视管道材质）对气体传输管道可能的腐蚀性（视管道材质） ，露点不超过露点不超过- -2020应能满足绝大多数药品的 需要。 注：注： （1）露点不超过-20是 ISO 和 GB 的 3 级标准，等同于 1.074g/m3。 （2）露点值和水分含量值是可以相互换算的。 5.3 含油
13、量含油量 常规监测方法通常采用显色反应管。 原理是一定量的空气通过吸附了浓硫酸的载体后， 润滑 油和浓硫酸反应后会显黑色。显色反应的检测限可达到 0.1mg/m3。如没有特殊要求，压缩空气的含油量不大于不大于 0.1mg/m0.1mg/m3 3。 验证专题验证专题- -公用工程之工艺气体（压缩空气、氮气）公用工程之工艺气体（压缩空气、氮气）的验证策略的验证策略 7 7 / 1919 注：注： （1）0.1mg/m3是 ISO 和 GB 的 2 级标准。 （2）目前能够买到的检测限最低只能达到 0.1mg/m3，比如目前用得很多的德尔格的，检测限就是 0.1mg/m3。 5.4 微生物含量微生物
14、含量 根据产品风险确定压缩空气的微生物限度。 进入无菌区进入无菌区的压缩空气应经过除菌过滤， 至少达 到 A A 级层流空气的微生物限度水平，即小于级层流空气的微生物限度水平，即小于 1CFU/m1CFU/m3 3。在除菌过滤前，通常应规定一个带菌量限度限度作为控制目标，如 30CFU/m30CFU/m3 3。 注：注： （1）除菌过滤前的微生物限度通常应做考虑，如 30CFU/m30CFU/m3 3。 （2）一般压缩空气微生物测试即测试浮游菌，结合 GMP 各洁净级别的浮游菌浮游菌标准即可，A 级1 CFU/m3，B 级10 CFU/m3，C 级100 CFU/m3，D 级 200 CFU/
15、m3。 6 6、压缩空气氧气含量压缩空气氧气含量- -参照国外药典参照国外药典 中国药典 未对压缩空气 （氧气含量） 作规定， 欧洲药典 为 20.4%20.4%- -21.4%21.4%， 美国药典 为 19.5%19.5%- -23.5%23.5%。 注：注：必要时测定压缩空气氧气含量，目前有残氧仪残氧仪可以实现。 7 7、氮气氮气质量标准质量标准 7.17.1 国外国外（指南推荐（指南推荐 EPEP 标准作为制药氮气标准）标准作为制药氮气标准） 编号编号 测试项目测试项目 标准（标准（USP34） 标准（标准（EP60） 1 气味 无特殊气味 无特殊气味 2 水分测试（与露 点温度有关）
16、 67ppmV/V 3 氮气纯度 99.0% 高纯氮气 99.7% 99.5% 6 氧气 0.1% 50ppmV/V 8 一氧化碳 0.001% 5ppmV/V 9 二氧化碳 300ppmV/V 7.2 7.2 GBT 8979GBT 8979- -2008 2008 纯氮、高纯氮和超纯氮纯氮、高纯氮和超纯氮 验证专题验证专题- -公用工程之工艺气体（压缩空气、氮气）公用工程之工艺气体（压缩空气、氮气）的验证策略的验证策略 8 8 / 1919 7.3 GBT38647.3 GBT3864- -20082008 工业氮工业氮 7.4 GB292027.4 GB29202- -20122012 食品安全国家标准食品安全国家标准 食品添加剂食
