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1、中华肝脏病杂 志 2 0 1 1 年 5月第 l 9卷第 5期Ch i n J He p a t o l ，Ma y 2 0 1 l ，Vo 1 1 9，No 5 非酒精性脂肪肝代谢调控与 炎症反应的共 同通路 张莉 宋 海燕 季 光 【 关键词】 脂肪肝，非酒精性； 炎症； 代谢 T h e j o i n t p a t h wa y o f me t a b o l i s m a n d i n fl a mma t i o n i n n o n a l c o h o l i cf a t t yl i v e r d i s e a s e Z H ANGLi , S O NGH
2、a i - y a n ， J I Gu a n g Ke y wo r ds F a t t y l i v e r ， n o n a l c o h o l i c ； I n fla mma t i o n ； M e t a b o l i s m F i r s t a u t h o r s a d d r e s s I n s t i t u t e o f Di g e s t i v e Di s e a s e ， L o n g h u a Ho s p i ml ， S h a n g h a i U n i v e r s i t y of T r a d i t
3、 i o n a l C h i n e s e M e d i c i n e ， S h a n g h a i 2 0 0 0 3 2 ， Ch i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r ： J l G u a n g ， E ma i l ： j i l i v e r v ip s i n a c o m 非酒精性脂肪性肝病 ( NAF L D)是一种与胰岛素抵抗 和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤，其病理变化随 病程的进展表现有单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎 ( NAS H)及 其相关的肝硬化和肝细胞癌_ 1 】 。 近年来， NAF L
4、 D发病率逐 年增高， 特别是NAS H已成为健康体检人群肝酶学异常的常 见原因。目前，NAF L D的发病机制仍不明确，“ 二次打击” 学说似乎可以解释其复杂的病理机制 ，在学术界较为流行 ： 认为第一次打击是胰岛素抵抗引起的肝脏内脂肪，尤其是脂 肪酸 ( f a t c y a c i d ，F A)和甘油三酯 ( TG)的聚集 ，第二次 打击是脂肪变向NA S H转换时期，F A对肝细胞产生的直接 毒性作用，体内氧自由基增多引起的脂质过氧化，肿瘤坏死 因子 ( T NF O 【 ) 、白细胞介素 6( I L 6 )等细胞因子均可损 伤肝细胞 ，引起炎症反应 。 传统的炎症定义是机体对外
5、界刺激的应答反应，表现为 红肿热痛以及功能障碍。这种急性反应是组织修复及整合细 胞与器官复杂联系的关键组成部分，但长期的炎症反应将造 成机体损伤。NAF L D炎症因子广泛存在，但炎症的典型特 征很少见，而表现为轻度的、慢性炎症，是由营养分子诱发 的 “ 代谢性炎症” ，与传统炎症共用效应因子和信号通路。 1 NAF L D代谢与炎症的进化论认识 ：人类代谢性疾 病与炎症的联系可从生物进化的溯源中寻找答案。远古时 代，关系种属生存和繁衍的基本能力是耐受饥饿和抵抗病原 体，自然选择的结果是前者使机体能效增加， 储存多余能量， D 0I ：1 0 3 7 6 0 c ma j i s s n 1
6、0 0 7 3 4 1 8 2 0 1 1 0 5 0 2 5 基金项目： 上海市优秀学科带头人计划 ( 0 9 X D1 4 0 3 8 0 0 ) ； 上海 市教委重点学科资助项目 ( J 5 0 3 0 5 、E 0 3 0 0 8 ) ；国家自然科学基金 ( 3 0 8 7 2 3 6 0 ) 作者单位 ： 2 0 0 0 3 2上海中医药大学附属龙华医院消化内科、 上 海 中医药大学脾 胃病研究所 通信作者 ：季光 ，E ma i l ：j i l i v e r r i p s i n a c o m 3 9 5 综 述 在食物匮乏时维持生命。但当能量过剩持续存在，这种曾有 效的代
7、谢能力必将导致过多脂肪储存 ；抗感染的能力使物种 在恶劣的自然环境中得以生存 ，并形成了强大的免疫系统。 这些进化特性使生物体保持了完善的能量代谢和储存能力以 及过度敏感的免疫能力。 高等生物机体代谢和免疫系统在早期进化过程中来源相 同。这种同源结构在哺乳动物同系物果蝇的脂肪体中尚存 ， 果蝇脂肪体中肝脏结构、造血系统和免疫系统共存，脂肪体 含有的能量信号感受器，使代谢和免疫应答相互协调_ 3 。高 等动物包括人类，肝脏、造血系统和免疫系统各 自分离，但 这些器官保持了最初的遗传特性。因此可以推测免疫系统和 代谢系统有着共同的或交错的调节路径。对这一理论的直接 证实是对营养素的研究，营养素能通
8、过病原敏感性系统如 T o l l 样受体 ( t o l l l i k e r e c e p t o r s ，T L R s )而引起代谢或炎 症应答_4 _ 。肝脏和脂肪组织都存在结构类似的代谢细胞 ( 脂 肪细胞、肝细胞等)和免疫细胞 ( 巨噬细胞等) ，并可在血 液系统中发生即时转换。分化独立的组织构型使其在各 自适 合的环境 中相互作用并参与其他组织如胰腺、肌肉组织的调 节。炎症和免疫应答过程中既存在能量的再分配，也可以阻 止代谢信号通路如胰岛素信号通路，减少合成性能量，几乎 所有的应激和炎症都需要胰岛素受体信号 ( i n s u l i n r e c e p t o r
9、， I n s R)的参与。因此炎症和免疫系统也成为代谢性疾病如肥 胖、NAF L D发生和发展的起始因素。 这些证据表明，炎症和代谢信号存在着微妙的平衡。虽 然短期的代偿机制和适应措施可以调节这种平衡，但当一方 长期持续占优势时必将出现不利的后果。现代人的饮食习惯 和生活方式使代谢负荷明显加重，长期进化形成的有利生物 特性反而成为代谢性疾病全球发展的基础。 2 NAF L D发病过程中炎症因子的表达：NAF L D是脂 肪的肝脏异位沉积 ，肝脏除了成熟的肝细胞外，还有胆管上 皮细胞、肝前体细胞、上皮细胞、星状细胞和免疫细胞。肝 脏是天然免疫系统的主要组成部分，网络了大量的巨噬细胞 和特殊的淋
10、巴细胞如 自然杀伤T细胞 ( n a t u r a l k i l l T c e l l ， NKT细胞) 。肝巨噬细胞 ( Ku p f f e r 细胞)占机体巨噬细胞 总量的 8 0 9 0 ，是免疫识别的关键组成。 肥胖人群 NAF L D发病率明显提高，表明NAF L D与肥 胖，尤其是内脏肥胖关系密切。脂肪组织不仅仅是能量储存 器官，还具有强大的分泌功能。脂肪组织，尤其是内脏脂肪 组织能分泌大量可溶性的能量平衡调节因子和组织修复因 子，包括脂源性分子如瘦素、脂联素、抵抗素等；细胞因子 3 9 6 中华肝脏病杂志 2 0 1 1 年 5 月第 1 9卷第 5期Ch i n J H
11、e p a t o l ，Ma y 2 0 1 1 ，Vo 1 1 9 ，No 5 如TNF d、I L 6等；神经激素调节因子如血管紧张素及凝 血级联调节因子如纤溶酶原抑制因子 1 等。这些因子不仅作 用于脂肪组织，还可进入包括肝脏的其他组织，发挥生物调 节作用。脂肪组织主要有脂肪细胞和基质细胞组成，基质细 胞包括巨噬细胞、淋巴细胞、上皮细胞及脂肪前体细胞 ( 未 成熟的脂肪细胞) 。肥胖可以改变脂肪组织内细胞的组成， 使 巨噬细胞数量增多，T NF 和I L 一 6表达增加。内脏脂肪组 织内分布大量的NKT细胞参与天然免疫，NKT细胞还具有 细胞毒作用 ，能分 泌一系列细胞因子参与免疫调节
12、 ，临床肥 胖患者以及饮食诱导的肥胖小鼠脂肪组织内NKT细胞数量 都明显减少6 7 1 。 脂肪因子对远端器官如肝脏的破坏的具体机制尚不明 确，可能有多种机制参与，如脂肪因子可以进入血液循环到 达肝脏靶细胞进行调节 ，或是脂肪因子旁分泌作用使其可以 直接进入肝脏等。 3 NAF L D形成过程中相关的炎症通路 ：肝细胞是 T G 生成的主要场所，但肝脏不是脂肪存储器官，生成的TG进 入脂肪组织储存。F A是 T G合成的主要成分，F A的摄入和 生成大于其氧化和转运时即导致肝脏脂肪变，引起 NAF L D。 Q i n等【 8 采用多重稳定同位素跟踪结合肝穿刺技术可标记约 6 4 的肝脏 T
13、G，发现标记的TG有5 9 来源于循环非酯化 脂肪酸 ( n o n e s t e r i fi e d f a t t y a c i d )库，2 6 来源于新生脂 质 ( d e n o v o l i p i d) ，1 5 直接来自饮食摄入。可见外周 NE F A成为肝脏脂质的主要来源，非酯化脂肪酸库中F A主 要来自脂肪组织动员的 F F A以及载脂蛋白分泌的F A。最早 认为FA进入肝细胞脂质双分子层是被动扩散的方式，近年 的研究结果显示，F A首先与蛋白结合，肝细胞膜含有与F A 高亲和力的蛋白，使 F A复合物解离，F A翻转进入肝细胞。 在这个过程中已发现有 4种膜蛋白转
14、运子参与，其中F A结 合蛋白不但促进 F A转运，还活化 T L R4 诱导一系列的级联 反应激活核因子一K B ( NF K B) ，使 NF K B进入细胞核 活化炎症通路 9 1 0 】 。F A进入肝细胞后有两种代谢途径，酯化 形成 T G或进入线粒体进行 p氧化。F A的代谢方式受 D NL 的影响，DNL中间产物单酰辅酶 A可以活化肉毒碱酰基转 移酶 1 的表达，促进 F A进入线粒体进行 p氧化。当营养过 剩状态持续存在，线粒体 D氧化增加可引起氧化应激，活性 氧簇 ( r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s )生成增多进而激活炎症通
15、 路 I KK D NF K B。此外，氧化应激还可触发内质网应激， 引起非折叠蛋白应答 ( u n f o l d e d p r o t e i n r e s p o n s e ) 。非折 叠蛋白可以激活多种炎症通路，目前发现的有：( 1 )内质网 类似激酶 ( P E RK)通路：P E R K可以通过减少 N F K B的抑 制因子的表达激活 NF K B，NF K B进入细胞核转录多种 炎症通路基因表达；( 2 )跨膜蛋白激酶 核糖核酸内切酶仅 通路：活化的I RE 募集TNF仅受体相关因子，形成复合 物作用于J NK和I K激酶 ( I KK) ，进而激活下游炎症分子的 表达；
16、( 3 )活化转录因子6通路：主要通过其 N端磷酸化激活 NF K B。这3 种通路相互作用，引起炎症因子如I L 8 、I L 一 6 、 单核细胞趋化蛋白1 等的表达。Na k a mu r a等l 1 l _ 发现在营养 因素和抗原刺激作用下，UP R还可以激活双链RNA激活蛋 白激酶 ( d o u b l e s t r a n d e d RNA a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e ) ， 是代谢炎症关键调节因子，它可直接作用于I KK、J NK以及 I RS 1 ，营养、炎症因子和 UP R都可调节 P RK活性。 4 炎症对胰岛素抵抗的影响：胰岛素抵抗是NAF L
