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1、扩张型心肌病病因研究 扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy , DCM）是除冠心病和高血压以外导致心力衰 竭的发病原因之一，至今尚无特异性治疗方法，预后极差。国外曾报道 5 年病死率约 50%1。 国内报道，2 年病死率为 41.2%，5 年病死率为 65.3%2。近年来，其发病率在我国有逐渐 升高的趋势。因此，加强对 DCM 发病机制和临床诊疗研究，加深对 DCM 在基础与临床上进展 的认识，对提高 DCM 诊疗水平很有裨益。目前已知的 DCM 发病机制包括：遗传因素，病毒感 染，免疫反应，机械压力和中毒等。本文拟结合国内外有关文献，就 DCM 病因，发病机制， 简要概
2、述。 一、家族性扩张型心肌病 DCM 患者中 20%50%有基因变异和家族遗传背景3,提示遗传缺陷在特异性 DCM 的发病 过程中具有重要作用。到目前为止，在扩张型心肌病家系中采用侯选基因筛查和连锁分析策 略已经定位 362 个染色体位点与该病相关，并已经从中成功鉴定出了 322 个致病基因。其中 90%家族性扩张型心肌病的遗传方式为常染色体显性遗传，染色体连锁遗传约占 5%10%， 其他遗传方式如常染色体隐性遗传和线粒体遗传的患者也有少量报道5。在变异的基因中 主要是心肌细胞肌小节结构和调节蛋白成分,其次为通道和调节蛋白新的变异基因。虽然目 前在我国基因筛选和诊断尚未应用于临床 DCM 领域
3、,但是由于基因诊断的准确性，预计基因 诊断方法和筛选将可能成为以后 DCM 评估的重要途径。 二、病毒感染与 DCM 的关系。 越来越多研究证明，病毒性心肌炎后部分患者可转变为 DCM。常见的病毒有：柯萨奇 B 病毒、流感病毒、肠道病毒、腺病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、丙型肝炎病毒及 HIV。 病毒持续感染对心肌组织的持续损害及其诱发的免疫介导的心肌组织损伤是病毒性心肌炎进 展为 DCM 的一个重要机制6。病毒持续感染的可能机制是发生了免疫逃避，病毒基因发生 了突变，使病毒结构蛋白水平低下，降低了完整的感染性病毒颗粒的形成，不能激活机体的 免疫反应而发生免疫逃避，持续感染导致心肌结构的破坏或
4、干扰心肌兴奋-收缩偶联降低心 肌收缩功能，心肌的进行性破坏导致慢性病毒性心肌炎向 DCM 进展。 三、免疫反应 用分子生物学方法检测 DCM 患者血清中抗心肌肽类抗体，如抗心肌线粒体 ADP/ATP 载体 抗体、抗肌球蛋白抗体、抗 1 受体抗体、抗 M2 胆碱能受体抗体阳性以及血清 cTNT，cTNI 升高，也有助于作为 DCM 的辅助诊断方法，并与 DCM 心力衰竭的严重程度相关。而由于 DCM 的心肌组织病理缺乏特异性，心内膜活检对 DCM 的诊断价值有限7。 抗 ADP/ATP 载体抗体介导心肌损伤：有两种方式。Schwimmbeck 等8通过分析氨基酸 序列发现 ADP/ATP 载体蛋
5、白氨基酸序列 2736 位与 CVB3 病毒外壳蛋白的第 12181228 位 氨基酸序列相似，抗 ATP/ATP 载体抗体和抗 CVB3 病毒抗体均可以与天然 ADP/ATP 载体蛋白 结合，引起免疫反应。此外抗 ADP/ATP 载体抗体可以与心肌细胞膜钙离子通道结合，激活心 肌细胞膜钙通道，增加钙内流和延长钙通道开放时间，导致细胞内钙超载产生细胞毒性损害， 导致 DCM 心肌损伤。维拉帕米可抑制该效应。 对于抗肌球蛋白抗体的作用，目前有两种争论:一是认为抗肌球蛋白抗体不是 DCM 的始 因，而是心肌炎症反应的结果。试验者曾将高滴度肌球蛋白抗体血清过继给心肌炎易感小鼠。 受者并不产生心肌炎9
6、。而汪朝晖等10研究证实心肌肌球蛋白和某些攻击心肌的病毒蛋 白具有类似片段，机体感染有关病毒后产生的抗体也会对机体正常心肌组织攻击，从而发生 自身免疫性心肌损害。以上争论需进一步进行试验论证。 抗 1 受体抗体在 DCM 患者体内的阳性检出率是 30%，抗 M2 受体抗体阳性检出率是 39%。它们引起心肌损伤的机制11是抗 1 受体抗体能激活受体的钙通道，增加心肌 Ca2+,导致钙超载,引起心肌损害。 抗 M2 受体抗体具有拟胆碱样作用，可能降低由异丙肾上腺素引起的心室肌环磷酸腺苷 浓度的增加，减慢心室压力增加的最大速度，减慢心率。抗 1和 M2受体抗体不仅能阻断受 体与特异性抗体的结合，而且
7、对受体有激动剂样的效应，可能干扰受体的正常调节功能，使 1 受体下调及受体调节的代谢发生紊乱，引起心脏功能改变。 血清标志物-心肌肌钙蛋白 T（cTNT）是一种结构蛋白，它将肌钙蛋白-原肌球蛋白复合 物附着于肌动蛋白细肌丝上。当心肌细胞发生损伤时其血浓度增高，cTNT 是诊断心肌损伤 的高敏感性、高特异性指标。DCM 病程中，血清 cTNT 增高常提示预后不良12。DCM 患者心 肌细胞变性的病理尚为完全明确，可能与血管痉挛使心肌缺血诱发 cTNT 的释放有关。在 DCM 患者中，即使在没有出现明显的心功能失代偿及肺淤血的情况下，血清 cTNT 仍然升高， 考虑与此期心肌细胞变性现象在进展有关
8、。 四、免疫反应与体内多种细胞因子和激素的改变。 免疫反应还可以导致 DCM 患者体内约 20 种细胞因子和多种激素水平发生变化13。如 血清等渗性白细胞介素 2 受体（SIL-2k）和肿瘤坏死因子（TNF）水平升高；血浆内激素 （ET）水平升高；血清胰岛素抑生长因子1(IGF_1)水平降低；血中三碘甲状腺素（T3） 、 生长激素（GH） 、前列环素（6-Keto-PGFIa）水平降低等。这些细胞因子和激素的改变直接 参与了 DCM 心肌重塑的病理生理改变过程。 综上所述，DCM 病因复杂，多种病因可存在于同一个体中。同时，每个个体中还有尚未 发现的致病原因。不论 DCM 病因如何，免疫反应在
9、 DCM 的发病及病情进展中起重要的介导作 用。病因研究仍将继续成为扩张型心肌病研究领域中的热点。参考文献1 Bonow RO, Bennett S, Casey DE ,et al. Clinical Performance Measures for Adult s with Chronic Heart Failure. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force On Performance Measures; endorsed by the Heart Failu
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