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1、促红细胞生成素的临床应用Clinical Application of Erythropoietin广东省人民医院肾脏内科 胡湘明慢性肾功能不全(CRI)的 合并症与并发症合并症n高血压n糖尿病n心血管疾病并发症n营养不良n钙磷代谢紊乱 和肾性骨病n代谢性酸中毒n血脂异常n贫血肾性贫血的认识n1836年Richart Bright观察到肾 病患者可出现面色苍白n1922年有人提出肾衰贫血与骨髓 功能减退有关n1933年Parson 和Ekola- strolberg贫血与Scr与预后有关CRI与肾性贫血n促红细胞生成素(EPO)生成减少n红细胞寿命缩短n铁剂及叶酸等缺乏n骨髓造血功能抑制或破坏
2、n胃肠道及血透时失血肾性贫血的指南n慢性肾衰竭贫血治疗临床实践指南 （1997年NKF/DOQI)n慢性肾衰竭病人贫血治疗的欧洲临 床指南 Nephrology Dialysis Transportation 1999年第14 卷第5期增刊nK/DOQI:CKD guideline 8n国内：肾性贫血治疗的总目标n尽可能不输血或输注红细胞n消除贫血引起的症状，改善生活 质量n减少贫血对病人心血管系统、精 神状态及内分泌功能的影响n尽力减少贫血治疗的副作用EPO的临床应用EPO治疗CRI病人贫血益处已知的益处n提高生活质量n提高工作和携氧 能力n提高认知功能n提供性功能n提高免疫功能n改善尿毒症
3、止血 功能n减少心血管并发 症n逆转左室肥厚假定或有希望得 到的益处n预防左室肥厚n减少短期和长期 并发症的发生率n延缓GRF的下降n延迟透析时间n减少ESRD的住 院率和死亡率EPO的其他作用nEPO可改善一系列尿毒症的症状及体 征 瘙痒、性功能下降及碳水化合物及激素代 谢的失衡n提高生活质量、改善睡眠、降低血胆 固醇及甘油三酯n减轻糖尿病病人的黄斑区水肿，提高 脑血流量n它还可减轻心血管及血流动力学障碍 ，降低左室重量指数，改善心肌缺血贫血的检查何时开始贫血检查n绝经前女性和青春期前患者的Hb94% 的病例牵涉到皮下给药*Eprex 生产厂家目前推荐尽量静脉给药，如不适宜静脉给药，则需权衡
4、皮下给药的利弊*罗可曼 (促红素)既可静脉给药也可皮下给药，未见纯红细胞再障病例的骤升Johnson 15 August 2002配方的重要性*促红素是一种强有力的激素，给药浓度 非常低*如果没有充分稳定化，可能发生集聚或 变性，使生物活性降低，免疫原性增强*配方要求便于安全运输和操作，同时没 有发生集聚和变性的危险配方的重要性*蛋白质具有三维结构，如果配方不稳定，蛋白质在溶液中就不能稳定存在*蛋白质不稳定导致三维构象的变化，从而导致蛋白质聚合或分解，可能改变蛋白质的免疫原性和功效促红素生产中使用的主要药剂稳定剂促红素 (Eprex )甘氨酸促红素（罗可曼）甘氨酸其他5种氨基酸的复合物氯化钙尿
5、素促红素(Epogen)人血清白蛋白*Epogen, Procrit, Eprex prior to 1998; *Eprex after 1998聚氧乙烯山梨醇脂 80聚氧乙烯山梨醇脂 20影响PRCA发生的原因*1998年，Eprex将原配方中稳定剂HSA改成聚山梨酯80和甘氨酸*与此同时，开始出现Epo相关性PRCA的病例报道*是否因为改变稳定剂导致稳定性下降，从而增加Eprex的免疫原性？*罗可曼不使用HSA作为稳定剂，近10年来也从未更改过稳定剂。同时，也从未有相关性PRCA发病率上升的报道影响PRCA发生的原因是否欧洲市场制造工艺的改变 增强了促红素的抗原性？Bunn N Engl
6、 J Med 2002; 346: 522促使Eprex 产生免疫原性的潜在因素*PRCA 病例与不含人血清白蛋白的预注式 注射器的引入存在时间上的相关性*预注式注射器中含有的硅油小滴在一定条 件下可能促进蛋白的集聚，从而诱导抗促红素 抗体的产生*药品分发环节中操作不当以及缺乏温度控 制Levin et al. Canadian Society of Nephrology letter; 15 August 2002 Health Sciences Authority, Singapore, Drug Safety Information No. 5; 27 August 2002决定EPO免
7、疫原性的因素*新加坡国立卫生院强调PRCA发病率的上升与Eprex不使用HSA作为稳定剂有关*使用硅油作为稳定剂可能使促红素在某种情况下发生聚集，导致免疫原性增强*生产过程中温度控制不严以及不合理流程可能是导致其免疫原性增强的因素影响EPO免疫原性的因素皮下给药方式可能加重配方的免疫原性*若稳定剂性能不稳定，改用静脉给药方式仍不能降低使用Eprex后发生PRCA的风险*静脉使用Eprex也有PRCA发生率上升的报道贮藏和使用过程中注意事项的不同*Eprex28 C条件下贮藏。不能冷冻或震动，避光保质期：18月（注射剂）或24月（瓶装）*罗可曼28 C条件下贮藏。能从冰箱里移出至多3天（注射剂）
8、或5天（瓶 装和筒装）保质期：24月（注射剂和筒装）或36月（瓶装 ）Eprex and NeoRecormon SmPCs小 结*促红素相关性PRCA发病率上升与 Eprex有关从90年代后期起发病率持续上升大多与皮下给药途径有关皮下给药不再是Eprex的推荐途 径 小 结*免疫原性增强和配方稳定性密切相关1998年之后，Eprex稳定剂的改变增强了其免疫原性，导致PRCA的发生率上升而罗可曼 的稳定剂从未改变，10年中没有罗可曼相关性PRCA发生率上升的报道*如果促红素不够稳定，皮下给药会增加产生抗EPO抗体的可能性注意事项*警惕促红素治疗过程中发生PRCA的可 能性*对无明显原因的EPO
9、拮抗病人，需及 时进行骨髓和血液学检查以除外PRCA*保留病人血清，争取行抗EPO抗体检 测*注意EPO运输和储存的注意事项，保 持EPO制剂的稳定性*EPO制剂和用药途径的选择活性成分的区别*结构 促红素和促红素主要是碳水 化合物的结构和异构体构成的差别 促红素有67个异构体，促红 素有5个异构体 促红素碱性异构体的比例比促红 素多Storring et al Br J Haematol 1998; 100: 7989活性成分的差别*皮下给药后的药物动力学和药效学特 性促红素的半衰期更长促红素的血清浓度明显高于促红素促红素的网织红细胞反应明显高于促 红素*生物学特性促红素有更高的生物学活性Storring et al Br J Haematol 1998; 100: 79 Halstenson et al Clin Pharmacol Ther 1991; 50: 702CKD关于贫血的指南（guide 8)nGFR60ml/min/1.73m2（ Scr.2mg/dl)应对贫血进行评估。n对CKD的贫血应进行评估及治疗谢 谢
