从肠道菌群与肥胖到微生物与寄主的互惠关系以及对于微生物组学的忧虑

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1、微生物课程论文题目：微生物组学的前景与忧虑从肠道菌群与肥胖到微生物与寄主的互惠关系学生姓名：学号：专业班级：指导老师：2016 年 6 月 6 日微生物组学的前景与忧虑2004年，中国微生物学家、上海系统生物医学研究中心副主任赵立平教授受 到美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院的微生物学家Jeffery I. Gordon 课题组发现小鼠肥胖表型和肠道菌群可能存在一定的关系（Science, 29 May 2009, p.1136）的启发，开始研究这种肠道菌群与生物体肥胖的关系是否也适用 于人类。 2006 年，赵立平开始采用一种含有山药和苦瓜的食疗，这些益生元食物可被肠 道细菌发酵并具有益

2、生作用， 据信可以调节消化系统中的细菌组成。赵立平以自 己为实验对象啊， 在观察体重变化的同时， 也监测肠道内微生物的变化。他用添 加这种益生元的全粮食品作为日常饮食，2 年内减重 20 千克。与此同时，他的 血压、心率和胆固醇水平都有下降。 在肠道中监测到一种具有抗炎作用的细菌 Faecalibacterium prausnitzii的大量繁殖，从原来几乎无法检测到的水平 上升到占所有肠道菌总量的14.5%。这些变化促使他开始关注微生物在他身体蜕 变中起到的作用。 2010年，应华盛顿大学George Weinstock 教授邀请，赵立平教授在密苏里州圣 路易斯召开的人类微生物组计划会议上展

3、示了他的研究成果。Gordon 的研究掀 起了一阵新的研究热潮，但是Weinstock 认为科学家们已经陷入了某种僵局。 Weinstock 认为这个领域已经在一定程度上被沿着同一路线的早期研究者给标 准化了，赵立平通过亲身尝试来探索未知领域的决心为这个领域“带来了一股清 新空气” 。因果关系的不确定性是困扰该领域的一个主要难题。例如，很难证明 是 F. prausnitzii的上升促进了个体体重的下降，而不是个体的肠道健康以后 促进了这个菌的生长。 对赵立平而言， 他的策略是把他的减肥计划推广到数以百 计的受试者， 并通过动物试验确定需要在人体内监控的代谢指标。他的最终目标 是在菌群和肥胖之

4、间建立起分子通路。2009 年，赵立平教授回到太原开始了他的第一个临床试验。赵立平招募了 123 名体质指数 （BMI）大于 30 的临床肥胖志愿者。 赵立平为这些病人量身定做了为 期 9 周的膳食干预方案， 包括提供益生元食物， 定期进行体格检查和检测肠道菌 群及代谢指标。 9 周后，赵立平对 90名志愿者进行了后续14周的跟踪观察。在 研究中患者提供了3 个时间点的粪便样品， 供赵教授课题组进行肠道菌群的评估。 93 名完成试验的志愿者减重中位值约7kg。与此同时，这些人肠道内产毒素细菌 减少，有益细菌增多。 受到这次试验结果的鼓舞， 赵立平在中国另外 3 个城市开 展了总数达 1000

5、人以上的人群试验。 目前，赵立平和他的同事正在研究的有望成分之一是黄连素，黄连素是中药药 材黄连（ Coptis chinensis ）的主要药理成分。他们发现，给老鼠高脂肪饮食 的同时饲喂小檗碱， 老鼠便不会发展为肥胖或产生胰岛素抵抗，而且其肠道中的 已知病原体种群数量下降， 已知的有益菌数量也出现上升。 至于其他数量大幅改 变的肠道微生物物种还有待研究，这些微生物对老鼠健康的影响也尚不明确。不 过，赵立平及时指出，这项工作并不会带来什么灵丹妙药。他补充说，“我们需 要做更多的工作来了解黄连素是如何影响营养吸收和新陈代谢的。” 微生物组学 , 是把人体内共生微生物群的基因组序列信息测定出来，

6、并研究与人 体发育和健康有关的基因功能。当前微生物组学已经成为生物医学研究的热点， 这一领域的内在改变是将过去认为导致疾病的微生物作为生物体功能的一部分 而开展研究工作。微生物和宿主之间互惠互利的关系是微生物组学的研究基础， 也是理解微生物组学的核心问题。 这个问题要从一个海洋动物夏威夷短尾乌贼谈起。夏威夷短尾乌贼居住在 深海黑暗之处。它们能够通过一个寄宿着费氏弧菌的特殊光器官控制发光强度和 方向，从而与发光细菌费氏弧菌形成共生关系。 美国威斯康星大学麦迪逊分校动物学教授Margaret McFall-Ngai，利用夏威夷短尾乌贼研究动物和微生物相互关系。她的前期研究（McFall-Ngai,

7、 M. J. & Ruby, E. G. Science 254, 14911494 (1991) ，McFall-Ngai, M. Nature 445, 153 (2007) ） ， 给微生物组学研究打下了重要的理论基础。经过 26 年的辛苦研究， 研究组获得了非常重要的证据， 回答了在这种合作关系中， 费氏弧菌为什么会成 为短尾乌贼的必然寄生菌， 而且这种合作关系不仅是帮助短尾乌贼产生可控制的 光器官，并且能和免疫系统相互作用，调节短尾乌贼生物钟， 甚至改变乌贼的身 体结构，影响其早期发育过程。 在研究之初， McFall-Ngai和她的搭档 Ruby 已经知道，乌贼孵化后几小时内 费氏

8、弧菌便会寄居上去。 但是新的问题随之而来， 细菌如何进入乌贼发光器官？ 为何这种细菌成为这里的唯一一种寄生菌？为解决这些问题，Ruby 在细菌中转 染荧光蛋白基因追踪细菌的转移路线。两人发现，共生关系开始于新生乌贼身体 下部，布满黏液的纤毛产生一股可吸引细菌进入躯体的“洪流”。2013 年，McFall-Ngai的博士后 Natacha Kremer 发现，当费氏弧菌首次接触 乌贼时， 它能立刻改变很多乌贼基因的表达水平。其中一些基因能产生抗菌蛋白， 这样能创造一种不适合其他微生物生存的微小环境，只有费氏弧菌能耐受这种环 境而生存下来。 另外一些基因表达的酶， 能将乌贼黏液分解为壳二糖， 这成

9、为细 菌生长的营养物质， 费氏弧菌因此很快便占领了乌贼的纤毛区。壳二糖还能刺激 细菌迁移到乌贼的光器官， 这些细菌一旦到达这里， 便可以促进纤毛细胞的增殖， 使该器官体积和密度变大，并将这些细菌包围起来 这些成果揭示了生物学中一个更广泛的主题：动物成长并非只决定于基因， 寄 居在其体内的微生物同样会产生影响。在 McFall-Ngai看来，生物多样性由微生 物共同参与构成， 而动物生物学是通过和微生物相互作用形成的。她认为，认识 到动物和微生物相互作用的重要性， 是自达尔文创立进化论以来生物学史上最重 要的革命之一。 McFall-Ngai正研究一个假说，以代替目前被广泛接受的一个进 化理论，

10、基于一些不发光的费氏弧菌株有时也会寄居在乌贼体内，该理论认为， 自然界中存在一些仅从其宿主身上获取利益，但不提供任何回报的微生物。McFall-Ngai小组还发现，乌贼同费氏弧菌的关系还会调节昼夜节律，乌贼能 控制这些细菌只在夜晚发光。McFall-Ngai推测，人和体内微生物之间相互作用 也可能存在昼夜节律，果然2014 年以色列的一个研究小组证明，人体肠道中大 部分微生物的丰度存在24 小时节律变化，经常倒时差会打乱这些节奏引起肥胖。 可以说，对于微生物组学的研究是划时代的。随着研究的深入， 人们彻底放弃 了微生物都是有害的这一概念，让我们对生物多样性， 微生物的功能重要性， 有 了全新的

11、认识。这股浪潮也同样激发了大众对微生物研究的美好遐想。纽约时 报在头条报道中宣称： “我们就是我们身上的细菌” 。 然而关于微生物组学海啸一般的炒作已经淹没了其中可能存在的巨大风险。包 括肥胖在内， 对于从糖尿病到阿兹海默等一系列疾病，都有科学家受到微生物组 学发展带来的研究成果的启发， 建议采取粪便移植的方法来进行治疗。甚至在网 络上都有粪便移植的操作指南在广泛传播。 此前其他的“组学”研究领域也经历过这样的阶段。科技进步使研究者更好地 解读蛋白质谱、 代谢、基因改变以及基因活性， 带领我们发现分子与健康状态之 间一系列的相关性。 但是，进一步细致的研究挫伤了人们最初的热情。人们最先 一批发

12、现的相关性很多都最终被证实为错误的，或者至少不像开始想象的那样简 单。科学充满了这样的现象， 每当发现一个健康和医疗的新兴领域，都会引起一 股“淘金热”，但此时仍需要理性的质疑，以及多年坚持不懈的研究。因此，制定微生物组学研究的标准对于所有的研究者都有着指导意义。为了避免误导， 在 进行和评估这些研究时，我们有5 个关键的问题要问：问题 1：研究可以充分检测到差异吗？ 目前，细菌的分类很大程度上依赖对16S rRNA的分析，但是即使是在一个单 独的种群当中， 菌株也会因为自身基因的不同而存在巨大的差异。最新的技术可 以在一个样本中研究更多的基因，这会让科学家有能力破译“代谢网络”，揭示 出菌群

13、带来的生物化学作用。 然而，除非这个网络已经很完善地描绘出来，否则 识别任何特定的个体微生物对整体的影响都是很困难的。此外，基因组也可能无 法为我们提供准确的线索。 我们对很多基因的作用至今依然了解得很少，甚至一 无所知，但它们也同样可能在整个代谢网络中起到重要的作用。我们需要提升技 术，以便从序列上密切相关的基因中进行功能差异性的研究。在此之前， 我们必 须要记得重要的差异可能会被掩盖在相似性之下。问题 2：因果还是相关？ 当人体菌群被鉴定，并与疾病联系起来的时候，“相关还是因果”的问题就出 现了。有时，被发现“与疾病有关”的微生物可能仅仅是一个旁观者。上文中赵 立平教授研究的肠道微生物与肥

14、胖的相关性就存在这个疑虑。赵立平的假设是： 饮食结构改变了菌群， 从而影响肥胖程度。 这个解释与数据是符合的， 但它的相 反可能性即肥胖体质反过来对肠道菌群造成影响，却并没有得到分析。 肥胖 的个体对营养的吸收和新陈代谢都与正常个体存在明显差异，这些因素都有可能 改变菌群分布。而这项研究也并不是这类困惑中唯一的一个例子。问题 3：机制是什么？ 与此同时，相关性的有无也必须通过严格的实验来验证。现代的菌群研究已经 不再是单纯的对大量微生物进行鉴定分类，而是发现它们的功能和特殊的性质。 通过设计精确的实验，科学家试图研究微生物各个组成部分确切的活性与功能， 例如将特定的菌群排除来重组菌群，或者在“

15、芯片上的器官” 中来精确测量实验 微生物的活性。 这些微生物是否可以影响个体，以及它是如何影响的， 如果我们 要解决这两个问题，利用还原论的方法是很重要的。问题 4：实验和实际情况的关系如何？ 微生物在实验室里表现出的种种特性， 并不一定是临床上患者症状出现的主要 原因。在很多表明肠道菌群与肥胖的关系的研究中，除了肠道微生物这个变量， 饮食也是一个很大的影响因素。 除此以外，大部分实验在初期研究时往往依赖于无菌鼠，虽然实验动物可以方 便研究人员接种特定微生物，但是由于它们缺乏多样化菌群，其健康状态欠佳， 所以实验结果难以代表自然条件下体内有着丰富菌群的正常动物。同时，老鼠与 其微生物的关系也并

16、不一定完全适用于人体的微生态特征，从实验室到临床还有 很长的一段路要走。问题 5：有没有其他的因素的影响？ 我们有理由相信， 细菌可以通过很多方式影响我们的生活。但是与此同时， 也有 许多其他的、 也可能是更重要的因素参与其中，例如前面所提到的食物本身所含的营养成分对肥胖的影响。 无论什么时候， 当一项研究显示出微生物与疾病的相 关性，我们都应该理性地分析是否还有其他因素与结果有关，对于这些因素我们 应当进行考虑、比较和报告。综上所述，诚然围绕微生物菌群的微生物组学研究给予了人类一个新的角度去 看待各种疾病以及生物现象， 可以预见微生物组学的研究将带给我们治疗很多疾 病的新方法， 它的发展有着无限的前景和划时代的意义。但是于此同时， 在技术 还尚不成熟的情况下， 围绕菌群研究的夸大炒作是极其危险的，它不仅仅会误导 缺乏相关专业知识的个人， 当不成熟的技术被科技企业利用之后，成千上万的人 的生命安全都是受到威胁。 为了避免以上情况的发生， 基金资助机构要停止夸大宣传， 新闻发言人要停止 夸大结论，记者也不应该全盘接受夸张的宣传。 随着人类的不断发展， 我们正