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1、 延迟释放制剂是在睡前给药，间隔一定时间后 脉冲释药的制剂，可有效防治高血压、心绞痛、心肌 梗死及脑卒中等多在凌晨发作的疾病。fh 酸地尔硫 彰 fliltiazem hydrochloride，1)是高效钙通道拮抗 剂，是治疗心绞痛、高血压、心血管疾病的一线药物 之一。目前国内 1 的剂型有件通片、缓释片、控释 片及针剂等。本研究以 1 为模型药物，采用薄膜包 衣法制备延迟释放片，期望可达到临床睡前服药，次 日凌晨三 U I 时脉冲释药的目的。 1 仪器与试药752 型紫外光栅分光光度计(_海精密科学仪器有限公 司):ZRS-8C 型智能溶出仪仄津大学无线电)。 1 原药(_海淮海制药)，含
2、量 99.97 批弓 990422 ), 1 对照品冲国药品生物制品检定所，含量 99.98;参比 制剂嘀品名恬尔心，一海延安制药)，规格 80mg，批弓 030407)、Eudragit L100 比号 1261103703)、Eudragit S 100 批号 1200105002 ),Eudragit E100 批号 1230307034)德国 Rohm 公司),乙 J 占纤维素 EC,就度 IOPa s，卡乐康公司， 批号 MM990762 );柠檬酸二乙酷美国 Morflexs 公司);预 胶化淀粉-t号 990317)、梭甲淀粉钠(CMS 一 Na，批号 000316)湖州菱湖食化
3、公司)。 2 方法与结果 2.1 含药片芯的制备将 1 60mg,预胶化淀粉 60mg,崩解剂 CMS- Na 20mg，按等量递加法棍合，过 100 目筛，币 复 3 次，充分棍匀。用 10淀粉浆制软材，过 20 目筛制粒，60 0C 干燥 1h，过 18 目筛整粒，加入 硬脂酸镁适量，用直径 8mm 的深 1u冲模压片，制得 )一币 160mg,硬度 4Skg 的含药)一芯。 2.2 1 延迟释放片的制备 2.2.1 包衣液的配制阻滞层包衣液:将总量为 1 飞的 Euchagit L100, S100 与 EC 以一定比例依次加至丙酮一异丙酮 4:1) 100m1 中，再加入增塑剂村檬酸三
4、乙醋，搅拌 Sho保护层包衣液:将 EudragitE100 8g 溶十丙酮- 异丙酮 Q:1)100m1 中。 2.2.2 包衣方法将含药片芯置转速 70r/min 的包衣锅内，充分 J 磨。Smin 后取出，选取合格)一芯称币 0460 士 12 mg置包衣锅内，升温至 30 40 0C 时包阻滞层， 衣层达一定厚度时干燥，再包 23 层保护层。 2.3 体外释放度 2.3.1 检测波长的选择精密称取原料、辅料适量，分别用 O.lmol/L 欲酸、pH6. 8 和 pH7.2 的磷酸欲缓冲液B S 溶解，过 滤。取滤液适量，按中国药典 2000 年版二部附录 ll A 法十 200 400
5、nm 扫描。结果表明，1 溶液在 240nm 处有最大吸收，而辅料几乎无吸收，故选择 检测波长为 240nm o 2.3.2 标准曲线精密称取 1 对照品 20mg，共 3 份，各置 100m1 量瓶中，用 3 种不同的释放介质溶解并定容，得对照 品贮备液。分别精密量取贮备液 1, 2, 4, 6, 7 和 8m1，各置 100m1 量瓶中，加相应介质定容，摇匀，得系列浓度的标准溶液。以相应 介质为空 自，十 240nm 波长处测定吸收度A ，用 A 对浓度C)线性回归，得 1 在各释放介质中的标准曲线分 别为:O. lmol/L 吉 h 酸，A=0.05137C+0.008584， r=0.
6、9999; pH6.8 PBS，A=0.04814C+0.02265， r=0.9999; pH7.2 PBS，A=0.05080C+0.01071， /=0.9999。线性范 ICI 均为 2 16ug/ml o 2.3.3 精密度和回收率分别以上述 3 种介质为溶剂配制含 15, 10 和 15 g/ml 和处方肇辅料的标准溶液，测定日内、日间 R,SD 和回收率。结果表明，三者在 0. lmol 几欲酸、 pH6. 8 和 pH7.2 PBS 中日内 R,SD 分别小十 0.38 0.69 和 0.74，日间 RSl)分别小十 0.82%, 1.02 和 1.22;平均回收率为 99.3
7、%, 97.5 和 98.0色=5)。 2.3.4 释放度测定采用中国药典 2000 年版附录 XC 第一法装置， 测定 1 片在模拟胃肠道 pH 介质依次为 0.1 mol/L 欲 酸 2h pH6. 8 PB S 4h pH7.2 PB S l Oh)中的释放 行为 Cil。各介质均经脱气处理，用肇 900m1，温度37 士 0.50C,转速 100r/min。定时取样 Sml 伺时 补充等肇同温介质)，样品经 0. 8m 微孔滤膜过滤， 取续滤液适当稀释后，以相应介质为空自，十 240nm 处测定吸收度，由标准曲线训一算祟积释放率 r0 ) o 2.4 滞层的处方优化参考文献及预试验结果
8、，确定 Eudrait L100, S100 与 EC 用肇比 W,村檬酸三乙醋用肇 W、包 衣层增币 C)及干燥条件 D)为 4 因素，各取 3 水平见表 1，采用 L9 574J 正交表安排试验，考察包衣 片在 pH6.8 PBS 中的释放情况。以时滞厉， ，由 ti o 训一算而得，ti o 定义为祟积释放率达到 10%所需的时 间)、包衣情况2和 18h 祟积释放率 U3)为评价指 标，训一算综合得分.S _ Si+23订分标准和 正交结果存编辑部备索。)表 1 因素水平表川索水平一一石一一一一 Bl 0/a 一一一石死一一一一王万一一I 2:2:I 10 78 400C，2h2 I:
9、I:I 0 56 400C，8h3 3 : 3 : 2 20 67 自然放假过夜 极差分析表明，各因素的影响 程度大小依次为 ABDC,最优处方为 AzB,C_Dzo 即阻滞层 包衣材料配比为 1 :1 :1,村檬酸三乙醋用量为 10，阻滞层增币 56, 400C 干燥 8h 后包保 护层。 2.最优处方验证按优化土艺制备 1 延迟释放片，以恬尔心片为 参比，照“2.3.4”项卜方法操作，测定祟积释放率O，结果见图 1。 试验中，1 延迟释放片在 O.lmol/L 欲酸和 pH6. 8 PBS 中祟积释放率均小十 10,而在 pH7.2 PBS 中 迅速释药，可见明显的脉冲过程。 3 讨论 3
10、.1 本研究选择 pH 依赖型 Eudragit L100 和 S100 为 致孔剂，使 1 延迟释放片在模拟胃肠道环境中经一定 时滞后迅速崩解释放，达到设计日的。根据对人体胃 肠道 pH 变化情况的模拟，选择 pH6.8 PBS 为筛选阻滞层包衣处方的释放环境。曾选择 8 名健康志愿者- 曰服本品进行药物动力学研究。结果表明，平均时 滞为 4.9h，达峰时间为 7.7h C-、为 62ng/mlo 3.2 对正交试验中各组片剂的祟积释药量一时间数 据用 M/M 一 k一 T)”方程 0 进行拟合，得 n 值为 0.220.25，表明 1 延迟释放片经一定时滞后可依照 扩散机理释药。 3.3 由试验结果可见，在本试验范围内，影响体 外时滞的卞要因素为阻滞层包衣液配比和增塑剂用 量。包衣液中致孔剂的比例越大则时滞越短。增塑 剂可降低聚合物分子间的作用力，增加柔韧性，减少衣膜裂纹发生率。但本研究表明:包衣过程中 随着增塑剂用量的增加，衣膜易相互粘连;水溶 性增塑剂可使薄膜渗水性增加，时滞缩短。因此，增 塑剂的用量须依据实际试验结果决定。 3.4 EC 应避光保存以避免氧化降解3。这也是本 试验中在阻滞层外增加保护层的原因之一。因朽檬 酸三乙醋为水溶性增塑剂，包保护层也可减小贮藏 期少 i_芯吸潮的可能性，保证少乍剂的稳定性。
