无菌制剂gmp实施指南-吹灌封-隔离技术章节

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1、20. 吹-灌-封技术【法规要求】药品生产质量管理规范2010 修订版：第五章吹灌封技术第十七条 吹塑、灌装、密封（简称吹灌封）设备是一台可连续操作，将热塑性材料吹制成 容器并完成灌装和密封的全自动机器。第十八条 用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身应装有 A 级空气风淋装置，人员着装 应符合 A/B级区的式样， 该设备可安装在洁净度至少为 C级的环境中。 在静态条件下， 此环 境 的悬浮粒子和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应安装在 D 级环境中。第十九条 因吹灌封技术的特殊性，应特别注意设备的设计和验证、在线清洁和在线灭菌的

2、 验证及结果的重现性、 设备所处的洁净区环境、 操作人员的培训和着装， 以及设备关键区域 内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。欧盟 GMP 中对吹灌封技术的表述：吹气/灌装/密封系统（简称吹/灌/封）是一套专用的机械设备，连续操作，从一个热塑 性颗粒吹制成容器至灌装和密封，整个过程由一台全自动机器完成。用于无菌生产的吹/灌/ 封设备本身装有 A 级风淋装置，在操作人员按 A/B 级区要求着装的条件下，该设备可安装 在洁净度至少为 C 级的环境中。在静态条件下，此环境微粒和微生物均应达到标准，在动 态条件下，此环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹/灌/封设备至少应安装 在 D 级

3、环境中。因此项技术的特殊性， 应特别注意以下几个方面： 设备的设计及设备的验证、 在线清洗 和在线灭菌的验证及结果的重现性、 设备所处的洁净区环境、 操作人员的培训和着装， 以及 设备关键区域的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。FDA 无菌制剂生产质量规范附录 2 中对吹灌封技术的表述： 吹灌封三合一（BFS）技术是由机器自动以单一的工序完成容器的整个吹塑、产品的灌装和封口的连续过程。BFS 装置所在环境的空气等级应该达到 100，000 等级（ISO8）或更高标准，这取决于 BFS 机器的设计和房间的环境。 在无菌产品或无菌原料暴露的过程中 （例如： 形成塑坯、 塑 坯成型或灌装）， 应使

4、用高效来过滤空气或由膜过滤的无菌空气。 在关键区域的空气质量应 该达到 100 级的微生物标准 （ISO 5）， 一个设计良好的 BFS 系统通常应达到 100 等级 （ISO 5）的微粒子水平。人员经过培训后，穿上相应的洁净服才能进入 BFS 装置的相应区域。【背景介绍】吹塑、灌装、密封（简称吹灌封）设备是一台可连续操作，将热塑性材料吹制成容器并 完成灌装和密封的全自动机器。该技术为先进的无菌处理技术之一，图 20-1 是此技术的简单过程示意图：图 20-1 吹灌封技术过程示意图吹-灌-封（Blow-Fill-Seal，BFS）设备可全自动运行，缩短了停机时间。整台设备的运 行设计理念是尽可

5、能少地使用操作人员， 从而减少管理成本， 提高设备运行的稳定性。 每台 设备一般都将在线清洁（CIP）和在线灭菌（SIP）整合在系统中，大大增加了设备的生产工 作时间，提高了机器运行效率，从而直接为用户节约了生产成本，增大了收益。【技术要求】用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身应装有 A 级空气风淋装置，人员着装应符 合 A/B 级区的式样，该设备可安装在洁净度至少为 C 级的环境中。在静态条件下，此环境 的悬浮粒子和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应安装在 D 级环境中。 因吹灌封技术的特殊性， 应特别注意设备的设计和验证、

6、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、 设备所处的洁净区环境、 操作人员的培训和着装， 以及设备关键区域内的操 作，包括灌装开始前设备的无菌装配。20.1 工艺流程【实施指导】A. 药液配置B. 采用吹瓶-灌装-封口三合一设备进行无菌灌装；这是整个生产过程的关键，其过程是将聚乙烯（PE）小瓶的吹瓶、灌装、封口三个步 骤集中在一个操作过程中完成。整个过程是在无菌条件下，也就是在 B 级背景的A 级洁净 区内完成的。要点有：设备应具有洁净空气系统，洁净空气主要用于塑坯的支撑空气、瓶体，成型空气、 药液灌装系统等。设备带有时间压力定量灌装系统，用来保证装量准确；塑坯壁厚应控制系统，保证瓶壁均匀；真

7、空系统，保证灌装管路剩余药液的吸除，密封性完好；另外，设备自身应配备 0.2um 除菌过滤器、管坯的空气过滤器及无菌空间的空气过滤器、 设备能实现 CIP/SIP。图 20-2 洁净空气系统无菌风的全过程保护图 20-3 时间压力定量灌装系统，保证装量准确图 20-4 无菌灌装空间C. 容器的快速切断及分离；灌装完毕的塑料容器从吹瓶-灌装-封口三合一设备送出时，组成塑料瓶带，连续不断地 被送出三合一设备， 进入快速分离系统后， 进入后面的传送带上。 这一过程称为 “快速切断 及分离”。D. 成品的漏液测试；随后， 成排的小瓶通过传送带的输送， 进入检漏机， 由检漏机对其进行是否存有泄漏部 位的

8、完整性检测。E. 贴签包装没有明显的特殊要求，参见15.3 半成品的灯检、贴签和包装。20.2 设备设计和气体质量20.2.1 设备设计【背景介绍】吹灌封技术是在无菌状态下完成塑料容器的整个吹塑、 灌装、 封口过程， 所以对设备的 要求较高。设备一般包含以下几部分：液压系统： 主要用于设备运行的驱动， 例如主模具机构从挤出位置到灌装位置的传 送， 主模具和头部成型模具的闭合和打开， 尾部拉废料装置的提升和下降等机械运 动气动系统（可分为子系统）：通用空气系统：主要用于进行气缸、阀门的运作；洁净空气系统： 空气采用了无菌过滤， 主要用于塑坯的支撑空气、 瓶体成型空 气、药液灌装系统的空气真空系统

9、：用于瓶体成型和灌装管路剩余液滴的吸除；芯轴升降控制系统： 采用了直线式电动机控制， 避免了采用液压件出现的液压 渗漏危险塑坯壁厚控制系统模具机构塑坯挤出系统药液灌装定量系统：采用了药液的无菌过滤在线灭菌 SIP 和在线清洗 CIP 系统控制系统 另外，设备在注意无菌性的同时，应能满足产品的单位重量差异要求。【实施指导】大多数 BFS 设备按以下步骤进行操作：加热塑料粒子将其挤压形成塑坯（管形热树脂）；高温切割塑坯；将塑坯传送到吹塑-灌装针下；用模具使塑坯成型；在成型的塑瓶中灌装液体药物；移开灌装针；封口。在整个操作过程中， 使用的均为无菌空气。 在大多数操作中， 切割塑坯、 将塑坯传送到 灌

10、装针下、灌装前针的移开这三个过程极有可能将塑坯暴露在空气，从而引入微粒子的污染。BFS 机械装置和它周围的隔离装置可以防止可能的外源性污染。无菌操作过程的关键在 于产品表面应该是无菌的。使用经过验证的 SIP 系统或其它类似系统，来对管路进行灭菌。 对产品无菌有污染风险的其它部位，都应进行灭菌处理。20.2.2 气体质量【技术要求】气体质量洁净度和各级别洁净度须符合下表要求。表 20-1.各级别空气悬浮粒子的标准洁净度级悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态别0.5m5m0.5m5mA 级352020352020B 级3520293520002900C 级352000290035200002900

11、0D 级352000029000不作规定不作规定表 20-2. 各级微生物监测的动态标准表面微生物级 别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4 小时接触碟（55mm）cfu /碟5 指手套cfu /手套A 级1111B 级10555C 级1005025D 级20010050【实施指导】BFS 设备设计时， 需要考虑预防周围可以减少与产品相接触表面微粒的装置。 同非药品 生产相比，使用 BFS 装置生产无菌药品时，空气质量（如：微粒子）在该过程中起关键作 用， 我们应该严格控制在塑坯挤出过程和封口过程中产生的微粒子。 精确地控制空气流速不 仅能将生产过程中产生微粒有效排出， 而且还阻止

12、了周围环境中微粒子的引入。 此外， 将灌 装部分从周围环境阻隔的设计能有效的保护产品。 研究表明， 阻隔装置、 负压保护、 局部环 境和高速流动的无菌空气能有效防止产品污染。除了合理的设计， 建立一个适当的预防维护程序非常重要。 例如， 为了减少无菌药品的 污染， 需要对 BFS 装置中的的冷却、加热和其它系统进行日常维护和监测。20. 3 验证和确认【背景介绍】因吹灌封技术的特殊性， 应特别注意设备的设计和验证、 在线清洁和在线灭菌的验证及 结果的重现性、 设备所处的洁净区环境、 操作人员的培训着装， 以及设备关键区域内的操作， 包括灌装开始前设备的无菌装配。【实施指导】A. 环境监控和验证

13、对吹灌封技术的应用首先是环境的监控和验证，具体参见 18 环境监控。B. 人员验证进入人员的要求： 应当用头罩将头发以及胡须等相关部位全部遮盖住， 头罩应塞进衣领 内， 应戴口罩以防散发液滴。 应戴经灭菌且未上滑石粉的橡胶或塑料手套， 穿经灭菌或消毒 的脚套，裤管应当塞进脚套内，袖口应塞进手套内。同时，着装应不脱落纤维或粒子，并能 滞留身体散发的粒子。人员能显著影响生产无菌产品所处环境的质量。应建立可以及时监控的和反馈的人员监 测计划。 正常生产时， 应每天监控生产操作人员手套上、 以及其它重要部位的的表面微生物。C. 设备验证相应设备应灭菌后进行无菌性验证，同时对聚合物挤压成型、塑料产品相容

14、性、成型、 单位重量差异、CIP、SIP 等重点项目，均应进行控制和验证。根据 EU-GMP 指导中的关于仪器 IQ/OQ、PQ 要求如下：IQ 验证至少应该包括：设备及管路的安装，并检查设备、收集并整理仪器操作说明和 维护要求、校正仪器/确认部件清单、确认部件标示、确认与产品接触的表面是否光滑、确 认物质的特殊性、 检查各部件技术性的文件、 确认仪器的校准等内容， 同时还应该根据设备 所置的具体环境增加验证项目。OQ 包括：设备系统、运行过程的测试；苛刻工作环境下仪器运行的测试。PQ 包括：用生产原辅料、合格的替代品或模拟产品来测试仪器、最差条件下的 CIP（3次）、用微生物指示剂进行 SI

15、P（3 次）、最差条件下的培养基灌装试验。D. 容器的密封性验证通过物理性测试和微生物挑战试验，来确认容器的密封性能是否良好。 容器密封性验证常采用物理和微生物学检测手段。物理检测有许多优点，如灵敏度较高、 使用方便、 检测迅速及低成本等。 在产品有效期内， 均可使用物理检测方法来确定包装完整 性是否符合规定要求。进行包装完整性检测的一个重要原因是确保无菌产品始终保持无菌状 态。 因此， 在产品包装的研发阶段， 应考虑采用微生物侵入试验， 或采用经验证过的并且比 微生物检测更为有效的物理试验方法， 来检测产品包装的完整性。 但是， 对效期内产品的稳 定性试验来说， 因进行微生物侵入试验较为困难

16、， 故建议采用物理检测方法。 微生物侵入试 验是对最终灭菌容器密封系统完好性的挑战性试验。在验证试验中，在瓶中灌装入培养基， 然后， 将容器密封面浸入高浓度运动性菌液中， 取出、 培养并检查是否有微生物侵入， 确认 容器密封系统的完好性。同时，需作阳性对照试验，确认培养基的促菌生长能力。20.4 批监测和控制【实施指导】生产过程中应对关键工艺进行监控（比如容器重量、灌装量、渗漏、气压等）。 微生物 状况作为关键项目必须要监控，微粒的连续监控对吹-灌装-密封生产至关重要。取样应该具 有代表性。容器密闭系统缺陷可能是 BFS 操作控制中的主要难题。 样品检查技术必须可靠、 灵敏， 对最终产品必须检验。对于加热或机械问题引起的明显缺陷应进行调查。 比如： 容器的壁厚、 容器或密闭系统 表面缺陷、形成不良的密闭系统或其他缺陷。21.隔离技术本章将探讨以下问题：隔离器在设计应