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1、中 药 注册技术要求及 申报资料的整理 (药学部分)国家食品药品监督管理局 药品审评中心 田恒康中药注册技术要求药学研究涉及的方面l制备工艺l质量标准l稳定性一、制备工艺的研究(一)原料的前处理1、原料的鉴定与检验l 鉴定与检验的依据l对特殊药材(毒性药材、来自濒危物种的药材) 的要求原料的前处理2、药材的炮制与加工l净制l切制l炮炙l粉碎(二)剂型选择依据l临床需要l药物性质l用药对象l用药剂量l药物的安全性l其他因素(三)工艺研究的评价方法l 化学方法l 生物学方法工艺研究的评价方法中药新药药学研究指南(1993)l分析处方的内容和各药味间的关系,参考 各药味所含成分的理化性质及药理作用的
2、 研究结果,根据与治疗作用相关的有效成 分或有效部位的理化性质,结合剂型制备 上的要求,进行提取和制剂的工艺路线设 计和筛选。工艺研究的评价方法中药新药药学研究指南(1993)l对提取效果的评价,不宜单纯用浸膏中总 固体量作为评价指标,因总固体量的高低 往往并不代表提取效果的优劣,可采用处 方内某药味的指标成分在浸膏中的总量作 为评价指标。工艺研究的评价方法中药新药药学研究指南(1993)l应根据药物性质选用不同的浓缩方法l根据药物所含有效成分或有效部位的理化 性质选择不同的精制方法l根据药物性质不同选用不同的干燥方法, 可测定某药味指标成分的含量作为干燥物 质量的评价指标。工艺研究的评价方法
3、中药新药研究的技术要求(1999)l工艺设计应根据方剂的功能、主治,通过 文献资料的查阅,分析每味中药的有效成 分与药理作用;结合临床要求与新药类别 、所含有效成分或有效部位的理化性质, 选择适宜的提取方法,设计合理的工艺路 线。工艺研究的评价方法中药新药研究的技术要求(1999)l采用准确、简便、具代表性可量化的综合 性评价指标与方法,优选合理的提取工艺 技术条件。l考查纯化精制方法各步骤的合理性及所测 成分的保留率。l应以浓缩干燥物的收率及指标成分含量评 价工艺过程的合理性与可行性。(四)评价工艺的要素有效成分、指标成分l评价工艺路线l评价工艺参数l转移率评价工艺的要素指标成分的选择l应与
4、药理作用相吻合l尽可能兼顾其他成分l检测方法较成熟(五)提取工艺研究l常用的提取方法l方法选择的依据l技术条件的确定表(1)三因素三水平设计水平 A时间 B溶剂量 C提取次数(小时) (倍) (次)1 1 3 12 2 4 23 3 5 3 表(2) L9(34)正交试验结果 实验号 A时间 B溶剂量 C次数 黄芩苷含量(小时) (倍) (次) (%)1 1 1 1 2.802 1 2 2 2.323 1 3 3 2.184 2 1 2 2.48水平 A时间 B溶剂量 C提取次数(小时) (倍) (次)1 1 3 12 2 4 23 3 5 3 表2. L9(34)正交试验结果 实验号 A时间
5、 B溶剂量 C次数 得膏量(小时) (倍) (次) (g) 1 1 1 1 3.39 2 1 2 2 5.803 1 3 3 5.184 2 1 2 4.52 (六)分离与纯化工艺研究l常用的分离方法l常用的纯化方法l方法选择的依据l技术条件的确定(七)浓缩与干燥工艺研究l常用的浓缩方法l常用的干燥方法l方法选择的依据l技术条件的确定(八)制剂成型性研究1、制剂处方设计l制剂处方量应以1000个制剂单位计l辅料品种及用量的确定l制剂分剂量与使用量的确定2、制剂成型工艺研究(九)中试研究l目的l规模l批次l需提供的数据有效成分利用不当的 例子例1 *胶囊【制法】取丹参提取物,加辅料适量,装入 胶
6、囊,即得。丹参提取物制法:取经水煎后的丹参, 干燥,粉碎,加90乙醇回流三次,第一次 2小时,第二、三次各1.5小时,滤过,滤液 浓缩成浸膏,加入浸膏10倍量的常水,边加 边搅拌,静置,滤过,沉淀物低温干燥, 粉碎,过筛,即得。例2 *注射液l处方 (1)丹参1000g 降香1000g (比例1:1) (2)丹参1000g 降香100g (比例10:1) (3)丹参64g 降香40g (比例1.6:1)l制法 降香水蒸气蒸馏,收集蒸馏液,冷藏, 分去油层,水溶液另器收集。二、质量标准研究的技术要求1、名称汉语拼音l按制剂命名原则制定2.处方l名称书写规范l药味排列有序l处方量以出成品1000单
7、位计3、制法l写出全过程l列出关键技术条件l控制半成品质量制法(举例)制法:以上七味,A部分药材粉碎成细粉,备用;B部 分药材用6倍量70%乙醇回流提取二次,每次2小时 ,合并提取液,滤过,滤液回收乙醇,浓缩至相 对密度为1.24 - 1.26(80)的清膏。药渣与C 部分药材加8倍量水煎煮二次,每次1.5小时,合 并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.24 - 1.26(80)的清膏。合并上述二种清膏,加入 药材细粉,混匀,60减压干燥,粉碎,过80目 筛,加入10%淀粉,混匀,用80%乙醇制粒,干燥 ,装入胶囊,制成1000粒,即得。4、性状l剂型l药品色泽.形态.气味等5、鉴别l常用鉴别
8、方法显微鉴别理化鉴别薄层鉴别其他方法鉴别l数量6、检查l制剂通则规定的项目l毒性成分l重金属.砷盐l其他l新剂型7、浸出物测定l应有针对性和质控意义8、含量测定l测定对象l测定方法l方法学考察l含量限(幅)度的制定l含量限度低于万分之一l注射剂的含量限度9.功能与主治用法与用量注意10、规格l重量l装量11、贮藏三、稳定性研究的技术要求稳定性研究的技术要求l初步稳定性试验l稳定性试验l加速稳定性试验稳定性研究的技术要求l影响因素试验高温试验高湿度试验强光照射试验四、对照品研究的技术要求(一)化学对照品l中检所提供的对照品说明批号、类别化学对照品l其他途径获得的对照品原料及制备方法结构确证的有关
9、文献、参数、图谱纯度检查含量(二)对照药材l品种鉴定已有国家标准的中成药和天然药物制剂 注册技术要求l处方、制法、制成总量、用法用量与被仿 药品一致l质量标准有所提高l加速稳定性试验申报资料的整理(一)综述资料1、药品名称 2、证明性文件 3、立题目的与依据 4、对主要研究结果的总结及评价 5、药品说明书样稿、起草说明及参考文献 6、包装、标签设计样稿(二)药学研究资料7、药学研究资料综述 8、药材来源及鉴定依据 l药材来源l鉴定依据9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽 培或培植(培育)技术、产地加工和炮制 方法等 10、药材性状、组织特征、理化鉴别等研究 资料(方法、数据、图片和结论)及文献 资料 11、提供植、矿物标本,植物标本应当包括花 、果实、种子等12、 生产工艺的研究资料及文献资料, 辅料来源及质量标准l制剂处方l制法l工艺流程图l制备工艺研究l中试生产研究l参考文献13、确证化学结构或组分的试验资料及文献 资料 14、质量研究工作的试验资料及文献资料15、药品标准草案及起草说明,并提供药品 标准物质的有关资料l药品标准草案l起草说明16、样品及检验报告书 17、药物稳定性研究的试验资料及文献 资料 18、直接接触药品的包装材料和容器的 选择依据及质量标准谢 谢