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1、第十三章 循证医学和 Meta 分析第一节 循证医学概述一、循证医学的定义著名的临床流行病学家 David L. Sackett 在 2000 年版怎样实践和讲授循证医学中，定义循证医学为“慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最佳的研究依据，同时结合临床医生的个人专业技能和多年的临床经验，考虑患者的权利、价值和期望，将三者完美地结合以制定出患者的治疗措施。二、循证医学的基础1、素质良好的临床医生 实践循证医学的主体是临床医生，素质良好的临床医生不仅要具备良好的专业水平和崇高的职业道德，而且还需要随时更新和丰富自己的知识。2、最佳的研究证据 最佳的研究证据是指对当前临床研究的文献，应用临床流行病
2、学的原则和方法以及有关质量评价的标准，进行认真分析和严格评价获得的新近最真实可靠且有实际临床应用价值的研究成果或证据。3、临床流行病学的基本方法和知识 要 想收集最佳证据，必然要分析其研究设计是否科学；要评价文献的质量，必须要掌握严格的评价标准，分析所报道的研究结果的真实性、可靠性、偏倚的影响及其可 被接受的程度；要评价文献的重要临床意义，必须分析研究终点指标的合理性、准确程度以及临床价值等，而这些因素正是临床流行病学研究的核心内容。4、患者的参与及合作 医生任何诊治决策的实施，都必须通过患者的接受和合作，才会取得相应的效果。5、必要的医疗环境和条件 创造和应用临床最佳的研究成果，都离不开相应
3、的硬件设施。 三、循证医学的特点1、证据的来源 EBM 是个人经验和外部最佳证据的结合，强调证据尤其是证据的可靠性。 2、对研究方法的要求 EBM 要求提供证据的临床研究一定要符合临床科研方法学的原则，用科学的研究方法尽可能将多种偏倚控制在最小范围内，保证研究结果的可靠性和可信性。3、对样本量的要求 EBM 要求大样本。4、结果评价的指标 EBM 以结局终点指标(outcome end-point)为主要观察指标。弥补了传统医学以适度疗效指标(surrogate end-point)，为主进行评价的缺陷。四、循证医学实践的目的 1、弄清疾病发病的危险因素，为疾病的防治提供依据；2、提供可靠的诊
4、断依据；3、帮助医生为患者选择当前最科学、合理的治疗措施；4、分析和应用促进患者康复的有利因素，改善患者预后和提高生存质量；5、提供可用于卫生管理的最佳研究证据，促进管理决策科学化。五、循证医学实践的意义1、促进临床决策科学化，避免资源浪费；2、发掘疑难问题，促进临床和临床流行病学研究；3、促进临床医生业务素质的提高，紧跟科学发展水平；4、有利于国际间医学资源的共享，促进医学科学的发展；5、有助于患者参与医疗过程，监督医疗，保障自身的权益。第二节 循证医学实践的步骤一、循证医学实践的步骤1、提出问题2、研究证据的来源与检索3、严格评价证据4、应用证据指导决策5、通过实践进一步提高二、循证医学实
5、践中常见的问题来源1、病史和查体：怎样准确和快速地采集病史和查体，怎样恰当地解释这些资料的发现2、病因：怎样准确地识别疾病的原因3、临床表现：疾病临床表现的频率和时间，怎样应用这些知识对病人进行分类4、鉴别诊断：怎样鉴别出那些可能的、严重的并对治疗有反应的原因5、诊断性试验：怎样基于精确度、准确度、可行性、经济及安全等因素来选择和解释诊断性试验，以确定或排除某种诊断6、预后：怎样估计病人可能的病程和预测可能的并发症7、治疗：怎样为病人选择利大于弊和有确定疗效的治疗方法8、预防：怎样通过识别和纠正危险因素来减少疾病的发生，及通过筛查来早期诊断疾病三、循证医学实践的证据来源证据可以来源于原始研究资
6、料(如专著、高质量期刊上发表的论著、电子出版物等)，也可以来源于经系统综述的二次研究资料，包括循证教科书、与证据有关的数据库、网站等。四、循证医学实践的证据质量1、第一级 按照特定病种的特定疗法，收集所有多个质量可靠的随机对照试验(randomized controlled trail，RCT)后所作的系统评价(或 Meta 分析)。2、第二级 单个的大样本 RCT。3、第三级 虽未使用 RCT，但设计很好的队列研究、病例对照研究或无对照的系列病例观察。4、第四级 专家意见。五、循证医学实践的证据评价标准1、分析评价证据的真实性2、评价其对于临床医疗实践是否具有重要价值3、分析是否能适用于所面
7、临的临床问题。六、证据内在真实性的评价应考虑的因素1、科研设计是否科学；2、诊断标准及纳入/除标准是否设置适当；3、研究结果的观测方法和指标是否正确，偏倚是否得到控制；4、研究对象(患者)的依从性是否良好；5、科研所采用的统计学方法是否合理，等等。七、系统评价的概念系统评价(systematic review，SR)是一种综合文献的研究方法，即按照特定的问题，系统、全面地收集已有的相关和可靠的临床研究结果，采用临床流行病学严格评价文献的原则和方法，筛选出符合质量标准的文献并进行科学的定性或定量合成，最终得出综合可靠的结论。八、系统评价与传统综述的比较二者均是对临床研究文献的分析和总结，其目的都
8、是为某一领域和专业提供全面和最近的知识和信息，以便使读者在短时间内了解某一专题的研究概况和发展方向，获得解决某一临床问题的方法。第三节 Meta 分 析一、Meta 分析的定义英国教育心理学家 GGlass 于 1976 年将 Meta 分析定义为：Meta 分析是对具有相同目的且相互独立的多个研究结果进行系统的综合评价和定量分析的一种研究方法。即 Meta 分析不仅需要搜集目前尽可能多的研究结果，并进行全面、系统的质量评价，而且还需要对符合选择条件(纳入标准)的研究进行定量的合并。二、Meta 分析的特点1、Meta 分析本质上是一种观察性研究2、也遵循科学研究的基本原则，包括提出问题、搜索
9、相关文献、制定文献的纳入和剔除标准、提取资料信息、统计学处理、报告结果等基本研究过程。3、一般研究的不同点是利用已经存在的(发表与未发表)各独立研究结果资料，而不需要对各独立研究中的每个观察对象的原始数据进行分析。三、Meta 分析的目的1、增加统计学检验效能 通过对同类课题中多个小样本研究结果的综合，能达到增大样本量、改进和提高检验效能的目的。2、定量估计研究效应的平均水平 当多个同类研究的结果在程度和方向上不一致时，通过 Meta 分析可以得到研究效应的平均水平，对有争议甚至相互矛盾的研究结果得出一个较为明确的结论，而且使效应估计的有效范围更精确。3、评价研究结果的不一致性 由于研究水平、
10、研究对象、试验条件、样本含量等不同，多个同类研究的质量可能有较大差异。通过 Meta 分析可以发现单个研究中存在的不确定性，考察研究间异质性的来源，估计可能存在的各种偏倚。 4、寻找新的假说和研究思路 通过 Meta 分析可以探讨单个研究中未阐明的某些问题，发现以往研究的不足之处，提出新的研究课题和研究方向。四、Meta 分析的指征1、需要作出一项紧急决定，而又缺乏时间进行一项新的试验；2、目前没有能力开展大规模的临床试验；3、有关药物和其他治疗，特别是副作用评价方法的研究；4、研究结果矛盾时。五、Meta 分析的基本步骤1、提出问题，制定研究计划2、检索资料3、选择符合纳入标准的研究4、纳入
11、研究的质量评价5、提取纳入文献的数据信息6、资料的统计学处理六、Meta 分析资料检索策略1、先进行预检索，大致确定检索范围，根据预检索的结果修改检索策略；2、检索时可进行必要的限定，如研究对象、语种、出版年限、出版类型等；3、保证较高的查全率最为重要，因为漏检了重要文献可能直接影响 Meta 分析结论的可靠性和真实性；4、计算机检索与手工检索相结合，并重视所得文献的参考文献；5、要注意通过其他渠道收集如会议专题论文、未发表的学术论文、专著内的章节等通过常规方法难以检索到的文献。七、资料的统计学处理过程1、制定统计分析方案。2、选择适当的效应指标 连续变量一般用均数差表示效应的大小，二分变量用
12、率差(rate difference，RD)、OR、RR 等来表示效应的大小。3、纳入研究的异质性检验 4、模型选择及统计分析 得到效应合并值的点估计和区间估计。5、效应合并值的假设检验与统计推断。6、采用图表表示各个独立研究及效应合并值的点估计、区间估计八、敏感性分析1、按不同的研究特征，比如不同的统计方法、研究的方法学质量高低、样本量大小、是否包括未发表的研究等，对纳入的文献进行分层 Meta 分析，比较合并效应间有无显著性差异。2、采用不同模型计算效应合并值的点估计和区间估计，比较合并效应间有无显著性差异。3、从纳入研究中剔除质量相对较差的文献后重新进行 Meta 分析，比较前后合并效应
13、间有无显著性差异。4、改变研究的纳入和剔除标准后，对纳入的研究重新进行Meta 分析，比较合并效应间有无显著性差异。 九、形成结果报告主要内容1、课题研究的背景和对象；2、资料检索的方法；3、统计分析的方法；4、结果报告；5、讨论。十、Meta 分析的常用统计模型类型1、固定效应模型 多用于实验性研究其理论假设是所有的同类研究来源于同一个效应为 的总体，即疗123k，同时各研究的方差齐性，其效应大小综合估计的方差成分只包括了各个独立研究内的方差。此时在估计总效应时，用各个独立研究的内部方差来计算各研究的调整权重(i)。2、随机效应模型 其理论假设是所有的同类研究可能来源于不同的研究总体，即 1
14、23k，各个独立研究间具有异质性，其效应大小综合估计的方差成分既包括了各个体研究内的方差，也包括了各个研究之间的方差，所以在估计总效应时将两者综合起来估算调整权重(i)。随机效应模型所得到的结果其贿可信区间比较大。故结果也比较保守。十一、异质性检验 Q 值统计量检验法的步骤1、建立检验假设，确定检验水准2、计算检验统计量 Q 值3、确定 P 值，做出推断结论 Q 服从于自由度为是 k1 的 c2分布，若 Qc2a,k-1, Pa，则拒绝 H0，接受 H1，可以认为各研究的效应指标不相同即各研究之间存在异质性；若 Qa，则不拒绝 H0,尚不能认为各研究的效应指标不相同。即可以认为各研究之间是同质
15、的。十二、模型选择原则1、经异质性检验，如果各个独立研究的结果是同质的，可以采用固定效应模型计算合并后的综合效应；2、如果各研究的结果不同质，但有必要计算合并后的统计量，则可采用随机效应模型；3、如果异质性检验的统计量在界值附近，最好同时采用上述两种模型分别进行计算后做出分析判断。十三、常用的统计方法固定效应模型在实际应用中最为广泛，对于计数资料，效应指标的表达常使用 OR 值，具体估计方法有 Peto 法、MantelHaenszel 法、方差倒数权重法；对于计量资料，效应指标一般使用标准化差值。十四、Meta 分析的偏倚的种类1、发表偏倚(publication bias) 是指有“统计学
16、意义”的研究结果较“无统计学意义”和无效的研究结果被报告和发表的可能性更大。如果 Meta 分析只是基于已经公开发表的研究结果，可能会因为有统计学意义的占多数，从而夸大效应量或危险因素的关联强度而致偏倚的发生。2、文献库偏倚(database bias) 世界上几个主要的医学文献检索库如 Medline、Embase、Science Citation lndex (SCl)虽然收集的杂志种类多，但绝大部分来自发达国家，发展中国家所占比例很小，而且发展中国家具有阳性结果的研究可能更容易发表在这些文献检索库中，所以仅通过这些文献库收集研究报告可能引入偏倚。3、纳入标准偏倚(inclusion criteria bias) 目前尚无公认的研究纳入的统一标准。在这种情况下，研究者往往根据需要自定一个纳入标准，据此决定某些研究的纳入与否，从而引入偏倚。4、筛选者偏倚(selector bias) 尽管制定有严格的研究纳入标准，但由于纳入标准不一定对每一
