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1、中药注射剂制备工艺手册 中药注射剂制备平台. 03 中药注射剂生产中的过滤技术. 04 切向流超滤技术. 04 深层过滤技术. 09 除菌过滤技术. 12 完整性检测仪. 15 颇尔中国生命科学卓越中心. 16 2 中药注射剂制备平台 中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的，可供注入体内，包括肌内、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂，以及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。 近年来，多个品种的中药注射剂发生严重不良事件或存在严重不良反应。国家也加大了对中药注射剂的安全再评估的力度。因此众多的中药注射剂厂家面临着共同的挑战
2、，既要加大产品本身临床疗效安全性的验证，同时也需要对生产工艺中质量体系进行更好的规范。 颇尔公司作为专业从事过滤、分离和纯化的公司，可以为客户提供高效经济的涉及中药注射剂的通用制备工艺平台以及个性化优化方案。 针对中药注射剂的通用工艺平台涵盖了除菌过滤、深层过滤、切向流超滤 (参考下图)等工艺点。基于颇尔公司超过60年的分离纯化产品方面的经验,可以给用户提供一整套高效经济的工艺改进方法。 中药注射剂的制备-常规工艺流程 浸提 粗制 澄清 精纯 制剂 除菌 原料 制剂 3 中药注射剂涉及到的过滤技术 微滤:孔径100.1um 超滤:孔径0.10.01um 截留分子量1000-500000Da 纳
3、滤:孔径0.010.001um 截留分子量100-1000Da 反渗透: NaCl截留率99.7% 细菌、活性炭、 悬浮颗粒 蛋白质、鞣质、淀粉、 色素等大分子有机物 黄酮类、甙类、有机 酸等小分子有机物 无机盐(NaCl、KCl) 水 无菌干燥 原料 蒸馏塔 悬浊液 和沉淀 澄清 澄清 离心 离心 反应釜 活性炭或其 他催化剂 活性炭去除 微生物负 荷控制 超滤 提取 批量产品 气泡过 滤器 配方罐 反应釜 活性炭或其 他催化剂 活性炭去除 微生物负 荷控制 水 除菌级液 体过滤器 气体过 滤器 储存罐 制剂分装 制剂 切向流超滤技术 切向流超滤技术在中药注射剂的制备工艺中的应用主要体现在以
4、下几点： 除热原 除大分子 澄清 切向流技术的主要优势如下： 高通量，高效率，可在高温下使用 热源去除效率高，中药有效成分回收率高 符合相关法规要求，技术参数及文件齐全 无需添加化学试剂和活性炭粉末，无污染；设备操作简便，易于维护 4 颇尔公司能够提供如下不同形式不同用途的TFF产品 Omega T系列膜包 Cadence单向超滤膜包 Microza中空纤维柱 Kleenpak TFF囊式过滤器 Mini II实验室小型TFF系统 CM500中试TFF系统 Cadence中试单向TFF系统 定制的生产规模TFF系统 颇尔切向流产品在中药注射剂的应用 除热原 中空纤维柱 SIP T系列膜包 OS
5、010T* 除大分子杂质 中空纤维柱 AHP/ACP/SLP T系列膜包 OS050T*/ OS030T* 澄清 中空纤维柱 MF/UF 陶瓷膜 5 颇尔中空纤维超滤柱 颇尔公司的Microza多聚中空纤维膜的精度范围从低分子量的超滤跨越到大尺寸的微滤，并有多种尺寸和材质可选择。而且它是唯一经过验证的去除内毒素的产品。 膜表面设计使对污染物的吸附大大降低，保证良好的过滤通量 可高温灭菌，大部分产品可在线蒸汽灭菌 开放式流道，内外压操作均可进行 可反洗，容易清洁，设备卫生 所有Microza膜都以各自独立的膜柱供应，不需要额外订购滤壳，确保系统设计的简洁性 二类在中药注射剂应用的中空纤维膜柱 专
6、利双层PS(聚砜)膜柱：截留分子量4/6/10KD，流速高，强度高，可耐受反压操作，保证清洗效果，延长膜柱寿命 双层PAN(聚丙烯腈)超滤膜柱：节流分子量为6/13/50/80KD，易清洗， 强度高 型号 分子量(D) 膜材料 膜管内径 (mm) 长度(mm) 膜面积 (m2) 初始水流 速(L/h) SIP-0013 6 K 双层PS膜 0.8 130 0.017 4 SIP-1013 6 K 双层PS膜 0.8 347 0.2 40 SIP-3013 6 K 双层PS膜 0.8 1129 4.7 1000 SIP-3023 6 K 双层PS膜 0.8 1129 7.2 1700 SLP-0
7、053 10 K 双层PS膜 1.4 130 0.015 5.7 SLP-1053 10 K 双层PS膜 1.4 347 0.1 40 SLP-2053 10 K 双层PS膜 1.4 552 0.6 150 SLP-3053 10 K 双层PS膜 1.4 1129 4.5 1500 ACP-0013 13 K 双层PAN膜 0.8 130 0.017 3.4 ACP-1010 13 K 双层PAN膜 0.8 347 0.2 34 ACP-1050 13 K 双层PAN膜 1.4 347 0.12 19 ACP-2013 13 K 双层PAN膜 0.8 552 1 160 ACP-3013 13
8、 K 双层PAN膜 0.8 1129 4.7 750 AHP-0013 50 K 双层PAN膜 0.8 130 0.017 8.3 AHP-1010 50 K 双层PAN膜 0.8 347 0.2 82 AHP-2013 50 K 双层PAN膜 0.8 552 1.0 460 AHP-3013 50 K 双层PAN膜 0.8 1129 4.7 2250 部分中空纤维柱一览表 6 案例分享（一） 针对国内某中药注射剂，用中空纤维膜柱6KD SIP超滤除大分子试验。 在不同温度下，3批物料浓缩5-5.7倍的滤速曲线趋势基本一致，滤速非常平稳 在不同温度下， 3批物料洗滤4.7-5.3倍的滤速曲线趋
9、势基本一致，滤速非常平稳 数据显示，中空纤维柱倍物料污染后，能在NaOH清洗剂下快速恢复水通量。 SIP膜柱 使用前 第一次试验后清洗 第二次试验后清洗 NWP水通量 9.6LMH/psi 9.1LMH/psi 11.1LMH/psi 恢复率% N/A 95% 116% 清洗方法 0.5 NaOH 室温循环 15min 0.5 NaOH 40循环 5min 0.5 NaOH 40循环 5min 某客户计划选用Pall 10KD 超滤膜包对其药注射剂进行大分子除杂质过滤。 在3个批次的物料测试中，滤速在不同滤液体积下保持相对稳定 过滤完成后，使用0.2M NaOH溶液在35-40oC条件下清洗3
10、0分钟，10KD精度的超滤膜包水通量恢复率均在92%以上 案例分享（二） 7 颇尔Omega T系列膜包 订购信息 T系列膜包是我们在为制药企业多年的设计与优化经验上开发的。它所用的Omega聚醚砜(PES)膜已经被证明可以提供高流量和高选择性。在中药注射剂的生产工艺中可以用来进行热源和大分子的去除。 出众的新型结构材质和改进的膜包设计增强了工艺安全性、稳定性和重复性，提供了产率： T系列膜包的进料和滤出筛网材质为聚丙烯，对NaOH具有更强的抗性 更大的进料口和滤出口，使压力降更低 T系列膜包的设计目的可以使工艺时间显著缩短，并减少膜包的安装使用面积 颇尔其他适合中药注射剂工艺的切向流产品 陶
11、瓷膜 高流速 化学耐受性极佳，良好的耐腐蚀性能 高强度，元件抗爆压力50bar 良好的热稳定性，可高温灭菌消毒 耐反洗，能承受高频反向脉冲过程 长寿命，在多种应用领域得到验证 100%通过完整性测试 8 深层过滤技术 对含有中药有效成分的悬浊液进行澄清处理是中药注射剂工艺中必不可少的一个环节。用简单快速的方法去除在工艺中产生或使用的比如鞣质、颗粒污染物、活性炭等杂质，是保证中药注射剂质量的重要手段。颇尔凭借多年在过滤行业积累的经验，针对中药注射剂过滤体积大、浊度高的特点，可以提供深层过滤相关的技术和产品，为客户提供满意的解决方案。 颇尔公司的Seitz深层过滤的滤板由硅藻土，珍珠岩和纤维素等混
12、合而成，分为P系列，HP系列和BIO系列。其中的P系列滤板广泛应用于生物制药行业，共提供10种截留精度，材质纯度高，溶出物含量低，内毒素释放量低，带正电荷的组成材质可有效吸附料液中带负电的细胞，溶解产物，内毒素及病毒颗粒等物质。 P-系列滤板 制药级 严格的原料和工艺控制 不使用回收材质做原料 生产工艺控制严格 覆盖各种滤板的验证指南 P系列滤板具体技术和订货信息如下图所示： 9 P系列模板基本上可以覆盖到颇尔深层过滤的所有产品上面，从实验室规模的SupraCap50到可以大规模生产的Stax系列。而其中的膜堆 Supradisc I & II 和Supradisc 200可分别与不锈钢的滤壳
13、整合一起较多的应用在中药注射剂工艺中。 50 L 1000 L 2000 L 通量 中大规模产品-SupraDisc I 、II & 200 间隔分离开的膜层 减少了膜层之间的接触从而降低了有效过滤面积受损的风险 每层滤板均具有独立的支撑结构 降低了滤板受反向压差过大时膜层受损的风险 提高了滤板的完整性 内外层隔离板与中央通路内部连通 整体包装完整，使用方法简易，类似于支流滤芯过滤器 市售的深层过滤器产品中结构强度最高 最大程度提高了膜堆的完整性 10 在中药注射剂的制备工艺中，添加活性炭粉末用来脱色、去味、除热源已经是一种非常普及的工艺。但是大量使用活性炭粉末存在明显的缺点，就是要涉及操作大
14、量炭粉，清洗生产设备以及从工艺各环节清除炭粉需要耗费大量时间等。而颇尔Seitz AKS固定式活性炭过滤介质通过将活性炭整合到纤维素纤维基质中，可以解决这些问题。同时固定式活性炭过滤介质下游位置还附了滤纸，可以防止任何炭颗粒泄露到下游滤出液体中。此外，Seitz AKS固定式活性炭过滤介质的吸附效率远远高于同等量的大包装活性炭，可进一步缩短工艺时间，并提高产品得率。 颇尔活性炭深层过滤器 深层过滤滤壳的订货信息 11 除菌过滤技术 除菌过滤在中药注射剂的工艺应用上可以分为气体除菌过滤和液体除菌过滤两大部分。 生物注射剂生产中气体除菌过滤器的选型 气体除菌主要应用在各种储罐及配料罐上。目前主要的
15、过滤膜材质为PTFE (聚四氟乙烯)。颇尔公司的PFR系列为双层0.2 m滤膜，其过滤气体的精度最高可达到0.003m。该过滤器用于从空气和蒸气中甚至在湿润或者潮湿的气体中完全去除细菌、病毒和其他颗粒。 颇尔公司的HTPFR系列滤芯是专为高温应用和发酵桶富氧空气设计的高流速空气过滤器。这款滤芯采用了高效双层内在疏水性(0.2 m)聚四氟乙烯(PTFE)膜。抗氧化的硬件及阻燃的支持和排水层让产品使用温度高达100，短时温度高达120 。 HTPFR 订购信息 * 5英寸的HTPFR 也已经发布 12 中药注射剂生产中液体过滤器的选型 SuporEKV 缓冲液除菌过滤的首选 Ultipleat超级打褶 充分的除菌过滤验证 双层PES膜材，上层0.65m高度不对称PES膜 下层0.2m对称PES膜 107/cm2缺陷性假单胞菌挑战，100%截留 水通量12L/min/100mbar 广泛的pH兼容性 SuporEX ECV 高通量高流速除菌过滤 SuporEKV的升级版 独特的高密度非对称双层聚醚砜 单只10英寸滤芯可用面积达到1.04m2，实现生产中的高速过滤 水通量17L/min/100mbar 超级打褶的过滤器结构和核小孔设计 非常适合大批量生物流体过滤 FluorodyneII DFL 终产品除
