《生物化工技术平台开发的项目》由会员分享，可在线阅读，更多相关《生物化工技术平台开发的项目（18页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、生物化工技术平台开发的项目1516、D 型糖磷酸化合物及其衍生物：5核苷酸生产技术抗骨质疏松一类新药 SFP胞苷三磷酸新型减肥产品 -淀粉酶抑制蛋白1716、系列氨基酸及有机酸的开发：D-对羟基苯甘氨酸(D-hydroxyphenylglycine)L-苯丙氨酸(L-Phenylalanine)L-色氨酸和 DL色氨酸的研究开发D-天冬氨酸的研究开发D-苹果酸（D-Malic Acid）新型天然甜味剂甘草蜜的研究开发甘草次酸单葡萄糖醛酸甙新型有机酸的研制D-乳酸（D-Lactic Acid）D-柠苹酸（D-Citramalic Acid）L-柠苹酸（L-Citramalic Acid）1817
2、、化学药物及天然药物的开发治疗 2 型糖尿病新药米格列奈钙治疗尿失禁药物氢溴酸达非纳新抗癌新药培镁曲塞二钠治疗骨胳疏松新药普特罗锶甲磺酸帕珠沙星及其冻干粉针剂 成果名称：成果名称：D D 型糖磷酸化合物及其衍生物型糖磷酸化合物及其衍生物 一、一、5 核苷酸生产技术核苷酸生产技术核酸是生物体中不可缺少的组成部分，它在生物的遗传变异、生长发育以及蛋白质合成中起着十分重要的作用。核酸类物质包括核糖核酸（RNA） ，脱氧核糖核酸（DNA） ，核苷酸（AMP、GMP、CMP、UMP）及其衍生物等。七十年代以来，随着分子生物学和制药工业的发展，核苷酸及其衍生物的研究和开发成为热点，并逐渐形成了继氨基酸之后
3、的又一重大产业。随着研究的深入，发现许多核酸类物质在治疗心血管疾病、中枢神经系统疾病、循环与泌尿系统用药及抗病毒、抗肿瘤等方面有着特殊的疗效，其用途已由食品工业扩大到农业、医药领域。临床实验表明，5核苷酸参与人体代谢，促进内脏器官改进和恢复，改善骨髓造血功能，可作为治疗癌症病毒的辅助药物，是一种非常重要的医药原料。5核苷酸可使白细胞过量增生，对于各种放射性物质或药物引起的白细胞下降、非特异性血小板减少等症状有良好的疗效，也用于急、慢性肝炎的治疗。同时，四种单核苷酸又是生产其它衍生物的原料。如鸟苷酸即可作为食品添加剂（呈味剂） ，又可用于合成具有广谱抗病毒（RNA 病毒、DNA 病毒） 、抗肿瘤
4、作用的三氮唑核苷，临床上用于治疗病毒性肝炎，流感等病毒性疾病。腺苷酸具有显著的周围血管扩张和降压作用，临床用于治疗扩散性硬化、卟啉症、静脉曲张性溃疡等并发症；同时又是生产 ATP、辅酶 A、环磷酸腺苷和阿糖腺苷的原料。环磷酸腺苷是一种蛋白酶激活剂，能调节细胞的多种功能活动，可以缓解心绞痛及急性心肌梗塞；ATP 与生物体内能量代谢有密切关系，临床上用于治疗心肌梗塞、肌肉萎缩、肝炎等疾病；阿糖腺苷也是广谱 DNA 病毒抑制剂，对疱疹性脊髓炎、带状疱疹、巨细胞病毒肝炎和新生儿单纯疱疹有疗效。尿苷酸既是肝病的辅助用药，又是合成治疗白血病、脑膜炎、乙型肝炎的阿糖尿苷和抗癌药物 5氟尿嘧啶的原料。胞苷酸是
5、合成胞二磷胆碱、盐酸阿糖胞苷、聚肌胞苷酸的原料。在临床上，胞二磷胆碱已广泛应用于脑血栓、中风后遗症的治疗；盐酸阿糖胞苷是一种抗肿瘤药物，对多种肿瘤有较强的抑制作用；聚肌胞苷酸有免疫佐剂的作用，能增强吞噬细胞的吞噬功能，促进抗体的形成，有广谱抗病毒、抗肿瘤作用。因此，核苷酸类化合物有着巨大的市场前景。5-核苷酸在医药中的用量在10002000 吨之间。其实 5-核苷酸在婴儿食品中的应用量也不逊于在医药中的应用，这是因为在牛乳中补充了核苷酸后，可以生产接近人乳的母乳代牛乳，能增强婴儿对细菌在牛乳中补充了核苷酸后，可以生产接近人乳的母乳代牛乳，能增强婴儿对细菌性疾病的抵抗能力性疾病的抵抗能力，因此在
6、奶粉里添加 5-核苷酸在发达国家已十分普遍，我们熟知的品牌有惠氏等十多个品牌，但是国产奶粉中添加 5-核苷酸的今年刚刚开始，鉴于中国巨大的婴儿食品市场，有理由相信 5-核苷酸在的婴儿食品中的用量还会大幅度地上升。据估测，国外仅在奶粉中添加的 5-核苷酸的量在10002000 吨之间。本项目得到江苏省教委和教育部的资助。经过 5 年艰苦的攻关，我们在 5-核苷酸的生产菌的诱变筛选、培养方式、分离介质、分离工艺、结晶工艺等各个方面均有重大突破。目前我们已完成小试和年产 100Kg 的扩试，年产 5 吨的中试装置正在筹建之中。关于本技术的专利申请正在进行之中。尽管国内研究 5-核苷酸生产技术的单位不
7、少，但是至今为止，在国内只有我们的技术生产的 5-核苷酸产品才能符合罗斯公司等国外公司的产品质量要求。本技术特点本技术特点酶法合成 5核苷酸项目自 98 年立项以来，先后得到了省教育厅、省人事厅和教育部的资助，我们也投入了大量的人力、物力，在 RNA 的分离纯化、磷酸单酯酶的高效表达及分离纯化和用磷酸单酯酶酶解 RNA 制备 5核苷酸等方面均取得了突破性进展，如 RNA 的分离纯化技术，由于采用了新的分离工艺和分离装备，RNA 的纯度高达 95，收率达 60，产品质量已处于国际先进水平，目前，我们正在申请专利。对现有菌株进行了诱变，使磷酸单酯酶的酶活提高了50，而磷酸二酯酶的酶活下降了 80；
8、利用膜反应器进行酶反应，大幅度地提高了酶的使用率和 5核苷酸对 RNA 的转化率，其中 5核苷酸对 RNA 的转化率从 65提高到 80以上；分离 5核苷酸的新型离子交换树脂已经研究成功，并已成功地应用于混合 5核苷酸的分离，5核苷酸的分离收率达到8590，精制收率达到 80，结晶工艺和过程优化在小试规模已取得成功，产品的总收率达到 5060。年产 200 公斤的扩试实验已结束，年产 5 吨的中试准备工作正在国家生物反应工程研究中心进行之中。本技术正在申请国家发明专利。本工艺与国内其它工艺的主要技术指标对照如下：本工艺与国内其它工艺的主要技术指标对照如下：a.对生产菌株进行了诱变筛选，并利用代
9、谢调控技术使磷酸二酯酶的活性从国内的 200300 /mL 上升到 500 /mL；酶解液中 5核苷酸的浓度从 10g/L 提高到 3040 g/L。b. 用气升式发酵替代搅拌式发酵和固体发酵，与搅拌式发酵相比，气升式发酵有发酵周期短的特点，与固体发酵相比，其酶的提取过程简单、费用低的特点。其生产费用仅为原来的 50左右。c.对酶液进行回收利用，酶的使用量仅为原来的 1/31/2。d. 对酶液进行了预处理，使酶解液中核苷酸的含量从国内的 20提高到7580。e.针对 5核苷酸的物料特性，选择了新的分离介质，以保证其具有较大的分离因素；并针对 4 个 5核苷酸分离后的纯度和物料特性，采取了不同的
10、分离精制策略，使 5核苷酸的纯度和收率有大幅度的提高。阳离交的吸附容量从 1.6%2.4%提高到 34，阳离交收率可达90%，各分离精制收率70，总收率在 5060。f.本工艺生产的产品质量明显优于国内其它厂家生产的产品质量，产品质量对照见下表。厂家品名国内厂家本工艺Ross 公司UMP8595%98%97GMP9798%98CMP9298%98%98AMP98%98%98可行性分析：1首次将清洁工艺路线应用到本技术中，使得生产的污染物减少到最少，明显减轻了环保的压力。2RNA 的酶解：由于磷酸二酯酶会将 5核苷酸分解成 5核苷，因此有必要对磷酸单酯酶进行预处理及分离纯化。另外，为了重复利用磷
11、酸单酯酶以及解除反馈抑制，我们采取了新的反应器，使酶的使用量为原来的1/31/2。35核苷酸的分离：由于 5核苷酸的各组分即5UMP、5CMP、5GMP、5AMP 的解离常数不同，因此可选用离子交换树脂进行分离。针对 4 个 5核苷酸的纯度和物料特性，采取了不同的精制方法，大幅度提高了产品的品质，并在扩试实验装置中得到了论证。4从以上的分析可知，本技术与其它技术相比，在酶活性的表达、培养方式和酶催化技术及 5核苷酸的分离和精制等多个工艺方面有较大的改进。由于采用了膜分离技术（MSEP） 、层析和萃取结晶技术，使得本工艺在产品纯度、收得率、操作费用及污水的产生等方面有较大的改观。年产 50 吨
12、5核苷酸项目投资总额 4593.5 万元，其中基建费、设备费和安装费总计为 2856.5 万元，流动资金为 1137 万元；销售收入为 7500 万元，销售成本为 4568 万元，税收为 1500 万元，销售利润为 1400 万元，投资利润率达 30.9，投资回收期为 2.04 年，经营安全率为 77.4。说说明明：1、5脱氧核苷酸由 DNA 酶解得到（ DNA 来自鱼精） ，其工艺路线与5核苷酸相一致，其设备具有通用性。且5脱氧核苷酸的价格是 5核苷酸的 5 倍，且市场前景十分看好。目前我们正在着手研究该技术。2、关于 5核苷酸的衍生物如 ATP、GTP、CTP 和 UTP 等，目前我们正在
13、研究，估计该类技术在 2004 年初就能成熟。3、关于 5核苷酸的其它衍生物的研究正在研究之中。二、抗骨质疏松症一类新药二、抗骨质疏松症一类新药 SFPSFP随着世界老龄化人口日益增多，多种老年常见疾病如骨质疏松症、老年痴呆症等正迅速成为全球性的难题。骨质疏松症这一在西方国家高发的主要发生在老年人的全身性骨骼疾病，也已成为我国公众目前所面临的严重的问题。中国的老年人口绝对数是世界第一位，且每年还以 3.2%的速度增加，据科学预测，我国现有原发性骨质疏松症患者 8400 万，占总人口的 6.6%。到 21 世纪中叶将翻一番(约 2 亿人以上)，给国家和患者家庭生活带来巨大的超负荷的经济负担。以美
14、国为例，骨质疏松症造成的损失达 100 亿美元，而对其他国家而言，造成的损失同样是惊人的。预防和治疗骨质疏松症已成为当前需迫切解决的问题。 骨质疏松症不仅已引起了医学界同时也引起了全社会的广泛重视。近几十年来，治疗骨质疏松症的药物发展十分迅速，1996 年世界治疗药物研究中，骨骼肌肉类药物占第五位，研究开发化合物达 769 个，其中骨形成促进剂为 79 个，为骨质疏松症的预防和缓解症状、降低骨折发生率，提高老年人的生活质量提供了有力武器。尽管人们已发现上百种对治疗骨质疏松有效的化合物，但至今仍然没有一种毒副作用极小且长期有效的药物。目前，从国外的研究来看，治疗骨质疏松症的理想药物应是既能抑制骨
15、吸收，有能促进骨形成的药物，而本课题研究开发的治疗/预防骨质疏松症一类新药 SFP 则是该类药物。最近的研究发现，理想的治疗骨质疏松的药物应同时具有抗骨重吸收和促骨形成的双重作用，这也是目前世界上正在研究的治疗骨质疏松新药的主要方向，而锶同时具有以上两种作用。为此我们设计并合成了治疗骨质疏松的新的有机锶化合物 SFP。初步药效学实验表明，10-510-7 mM 的 SFP 对成骨细胞的增殖有弱刺激作用，能明显提高碱性磷酸酶的活性，表明对成骨细胞的分化有显著刺激作用；100mg/kg 体重以上剂量的 SFP 能显著提高大鼠的骨密度和骨钙含量，而且不论雌性动物和雄性动物同样有效，这是双磷酸盐类化合
16、物及其他大部分药物所不具备的；急性毒性实验表明，SFP 的小鼠口服最大耐受量达 5g/kg 体重以上。实验表明，SFP 是一治疗骨质疏松症的安全有效的化合物，有可能被开发成为有自主知识产权的新药。关于本化合物的化学式、制备方法及其在医药中的应用我们已申请国家专利，申请号为 01127286.4。SFP 市场前景广阔、产业化前景好。骨质疏松症是老年人、妇女中的常发病，患者众多，但至今仍无很有效的治疗药物，与现有药物相比，SFP 具有很大的治疗优越性；而且用我们的工艺生产 SFP 的成本较低，每公斤生产成本不会超过500 元，因此我们可以为患者提供质优价廉的药物，造福于广大骨质疏松患者，并且将产生巨大的经济效益和社会效益。估计本品上市以后，如有 1%的骨质疏松症患者即 84 万人，使用该药品
