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1、3-正丁基苯酞论文:静脉注射亚微乳正交设计脑透析药动学【提示】本文仅提供摘要、关键词、篇名、目录等题录内容。为中国学术资源库知识代理, 不涉版权。作者如有疑义,请联系版权单位或学校。【摘要】3-正丁基苯酞(3-n-butylphthal ide,简称 NBP)是从芹菜籽挥发油中分离得到的抗脑缺血的有效成分,经化学合成后用于临床试验的新药。本文旨在研究一种能将 NBP 静脉注射给药的制剂,即 NBP 静脉注射用亚微乳,利用脑透析技术验证该制剂是否可以透过血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)进入脑组织,测定 NBP 的脑脊液浓度和血清浓度,研究该制剂脑内和血内药物浓度的相关性
2、。建立 NBP 静脉注射用亚微乳的体外分析方法,考察 pH 与温度对 NBP 的影响。单因素考察 NBP 亚微乳处方组分及用量,优化NBP 静脉注射用亚微乳的制备工艺,在此基础上,采用正交设计法筛选处方。对最优处方所制制剂进行稳定性考察。建立 NBP 静脉注射用亚微乳脑透析液和血清的体内分析方法,采用脑透析技术及大鼠血清药物浓度的测定评价该制剂脑内和体内药动学行为及二者的相关性。利用 HPLC 法测定 NBP 静脉注射用亚微乳中 NBP 的含量,该法专属性强、准确度高、重现性好,利用该法测定 NBP 在 pH 511范围内,对热稳定。单因素考察确定了 NBP 亚微乳的载药量为5,对处方稳定性影
3、响最主要的是乳化剂(E-80) 、助乳化剂(COE2)及稳定剂(ST) ,对这三个因素进行正交设计筛选处方。按优化后的处方和工艺制备的 NBP 亚微乳外观为乳白色,无油滴,无分层,pH 为 7.58.5,平均粒径为 128.03.4 nm(n=3) ,Zeta 电位为-34.35.3mv(n=3) ,样品能耐受高压灭菌。在 4、25、40条件下放置 3 个月,除平均粒径略有增大,以及 40下乳剂略为变黄外,其他各项指标无明显变化。采用脑透析技术测定大鼠脑内NBP 浓度。按增量法计算探针的回收率。比较了 NBP 两种制剂和两种剂量的脑内浓度,结果表明,给予不同剂量的 NBP 亚微乳,其脑内峰浓度
4、随给药剂量的增大而增大;给予相同剂量的 NBP 乙醇液和NBP 亚微乳,前者较后者脑内达峰时间短,消除快。血清药物浓度测定结果表明,NBP 乙醇液和 NBP 亚微乳在体内均呈双隔室模型分布,二者 T12。分别为 17.20072.6308 min,17.04384.5502 min;T12 分别为 233.38134.43 min,382.11206.82 min,说明 NBP 乙醇液在体内消除较快。与脑内浓度结果相联系,对 NBP乙醇液来说,NBP 脑内浓度随血清内浓度的降低而降低;对 NBP 亚微乳来说,NBP 脑内浓度随血清浓度的降低先增大后减小。自制 NBP静脉注射用亚微乳平均粒径小,
5、粒径分布范围窄,性质稳定,符合静脉注射要求。体内实验证实该制剂可以到达脑部发挥药效。【关键词】3-正丁基苯酞;静脉注射亚微乳;正交设计;脑透析;药动学;【篇名】3-正丁基苯酞静脉注射亚微乳的研究【目录】3-正丁基苯酞静脉注射亚微乳的研究 中文摘要 13-15 英文摘要 15-16 前言 17-22 一、选题目的 17 二、立题依据 17-22 第一章 3-正丁基苯酞静脉注射亚微乳的处方前研究 22-27 1、仪器和试剂 22 2、NBP 质量分析方法的建立 22-26 2.1 最大吸收波长及色谱条件的确定 22-23 2.2 方法专属性 23 2.3 标准曲线的制备 23-24 2.4 检测限
6、和定量限 24 2.5 样品制备方法考察 24 2.6 含量测定方法的确定 24 2.7 回收率实验 24-25 2.8 精密度实验 25 2.9 稳定性实验 25 2.10 NBP 在不同 pH 和不同温度下的稳定性考察 25-26 3、小结 26-27 第二章 3-正丁基苯酞静脉注射亚微乳的处方和工艺优化 27-48 1、仪器和试剂 27-28 2、辅料筛选 28-33 2.1 油相选择 28 2.2 乳化剂的选择 28-31 2.2.1 磷脂的选择 28-30 2.2.2 辅助乳化剂的选择 30-31 2.3 等渗调节剂的选择 31-32 2.4 稳定剂的选择 32-33 2.5 抗氧剂
7、的选择 33 2.6 pH 调节剂的选择 33 3、处方中各成分用量考察 33-36 3.1 载药量的考察 33-34 3.2 磷脂(E-80)用量考察 34 3.3 COE2 用量考察 34-35 3.4 ST 用量考察 35-36 4、工艺初步考察 36-39 4.1 磷脂的加入方法 36-37 4.2 不同仪器、方法制备初乳 37-39 4.2.1 手工法制备初乳 37 4.2.2 磁力搅拌制备初乳 37 4.2.3 采用超声波细胞粉碎机制备初乳 37 4.2.4 高速剪切法制备初乳 37-38 4.2.5 用组织捣碎机制备初乳 38-39 5、处方和工艺优化 39-46 5.1 NBP
8、 亚微乳的制备 39 5.2 NBP 亚微乳的质量评价指标 39-40 5.2.1 灭菌后外观性状 39-40 5.2.2 离心稳定性 40 5.2.3 灭菌前后粒径变化 40 5.3 NBP亚微乳的含量测定 40 5.4 NBP 亚微乳的工艺优化 40-43 5.4.1 影响初乳的工艺因素考察 40-41 5.4.2 均质方式的选择 41-42 5.4.3 均质温度的选择 42 5.4.4 均质次数的选择 42-43 5.5 过滤条件 43 5.6 灭菌条件的影响 43 5.7 NBP 亚微乳的处方筛选 43-46 6、讨论 46 7、小结 46-48 第三章 3-正丁基苯酞静脉注射亚微乳的
9、性质和稳定性研究 48-58 1、试药与仪器 48 2、方法 48-51 2.1 游离脂肪酸值的测定 49-50 2.2 过氧化值的测定 50-51 3、结果 51-57 4、讨论 57 5、小结 57-58 第四章 3-正丁基苯酞静脉注射亚微乳大鼠脑内药动学研究 58-67 1、材料与仪器 59-60 1.1 实验动物与分组 59-60 1.2 实验试药 60 1.3 仪器 60 2、方法与结果 60-65 2.1 脑透析液中 NBP 含量测定方法 60-61 2.2 探针回收率的测定方法 61-63 2.2.1 灌流液的流速对回收率的影响 61-62 2.2.2 透析介质浓度和探针膜表面积
10、对回收率的影响 62 2.2.3 探针回收率测定方法的确立 62-63 2.3 脑透析方法的建立 63-64 2.3.1 底座的埋植 63 2.3.2 透析液的采集 63 2.3.3 组织标本制备与组织学观察 63-64 2.4 脑透析实验结果 64-65 2.4.1 脑透析液中 NBP 含量的测定 64 2.4.2 组织学观察结果 64-65 3、讨论 65-66 4、小结 66-67 第五章 3-正丁基苯酞静脉注射亚微乳大鼠体内药动学研究 67-74 1、材料与仪器 67 1.1 实验动物与分组 67 1.2 实验试药 67 1.3 仪器 67 2、方法与结果 67-71 2.1 血浆中 NBP 含量测定方法的建立和确证 67-69 2.1.1 色谱条件 67-68 2.1.2 血清样品的处理 68 2.1.3 专属性考察 68 2.1.4 标准曲线的制备 68-69 2.1.5 提取回收率 69 2.1.6 方法回收率 69 2.1.7 精密度 69 2.2 NBP 静注后大鼠体内动力学过程 69-71 2.2.1 给药方式 69-70 2.2.2 血药浓度测定结果 70-71 3、讨论 71-73 4、小结 73-74 全文结论 74-75 参考文献 75-79 致谢 79-80 在学期间发表论文目录 80