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1、为民为民 硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案- 1 -文件编号：替代文件：生效日期：总页次：目录部门职务签名日期起草人生产技术部审核人质量管理部批准人质量管理部为民为民 硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案- 2 -一、产品概述二、验证目的三、验证范围及验证日期（一）验证范围（二）验证日期4、验证基本原则5、验证准备（一）成立验证小组（二）验证人员培训情况确认（三）验证所需的原料、辅料和包装材料情况确认（四）检验方法验证确认（五）检验试剂试液及培养基菌种准备情况确认（六）检验仪器设备情况确认（七）车间仪器设备性能情况确认（八）厂
2、房与公用设施情况确认（九）空气净化系统、工艺用水系统及压缩空气系统情况确认（十）监控情况确认六、生产工艺及流程（一）生产处方（二）制备工艺（三）工艺流程图七、验证实施（一）环境监控（二）配药岗位工艺验证（三）灌、封、充岗位工艺验证（四）检漏岗位工艺验证（五）试喷岗位工艺验证（六）包装岗位工艺验证（七）成品检验结果为民为民 硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案- 3 -八、风险评估九、偏差十、再验证十一、验证结论为民为民 硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案- 4 -一、产品概述：一、产品概述：我公司生产的硝酸甘油气雾剂原抛射剂为二
3、氟二氯甲烷，现将原抛射剂变更为 HFC-134a，本方案规定了硝酸甘油气雾剂变更抛射剂后的生产工艺验证过程和要求，从而确认该品种在变更抛射剂后生产的稳定性及可靠性，为硝酸甘油气雾剂变更抛射剂后修订该品种的生产工艺规程提供切实可行的工艺参数。拟在生产三批注册样品的同时，在洁净区对硝酸甘油气雾剂的生产工艺进行三个批次的验证，以考察该品种在生产过程中的稳定性，保证在规定的条件下始终如一地生产出质量可靠的产品。 二、验证目的：二、验证目的：评价硝酸甘油气雾剂变更抛射剂后相关生产参数对药品质量可能产生的影响因素，确保在正常的生产条件下，按修订后的生产工艺规程生产出符合质量标准的产品，并确认生产工艺的稳定
4、性及可靠性。三、验证范围及验证日期：三、验证范围及验证日期：适用于硝酸甘油气雾剂变更辅料生产工艺验证，以及可能影响生产工艺的各种因素（一）验证范围：品名：硝酸甘油气雾剂批号：140121、140122、140123规格：每瓶含硝酸甘油 0.1g，每瓶 200 揿，每揿含硝酸甘油 0.5mg。批量：1000 瓶/批3 批（二）验证日期：整个验证实施的时间为：2014 年 01 月 19 日至 2014 年 01 月 29 日。四、四、验证的基本原则验证的基本原则本次验证生产所需的厂房设施、生产设备、仪器仪表、检验设施设备及检验方法均经过了验证和校验、参与验证的相关人员均在经过培训的前提下，按照批
5、准的工艺规程和岗位标准操作规程进行生产；所有记录真实、准确；所有抽样检验严格按照批准的规程进行。五、验证准备五、验证准备（一） 成立验证小组1、 工艺验证小组组长：公司质量负责人，负责验证方案的批准2、 工艺验证小组副组长：生产部负责人、质保部负责人，负责验证方案的审核并监督验证实施。3、工艺验证小组成员：生产车间主任、车间工艺员参与验证方案的起草并确保公用设施、为民为民 硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案- 5 -设备的正常运行。各工序成员负责验证各工序、设备具体的操作实施以及数据的收集与整理。QA 现场负责各工序的取样并监督验证实施过程。QC 负责检验方法
6、的起草及检验数据的收集与整理（二）验证人员培训情况确认 确认是否对本次验证有关操作者进行了相关培训，包括是否培训验证方案，是否经过了必要的技术培训，岗位培训，且经考核合格，应接受的培训至少包括：A、本次验证方案B、微生物基础知识及微生物污染的防范培训C、所在岗位相关设备的操作、清洗、维护 SOPD、进出生产洁净区更衣培训E、岗位操作培训标准：检查相关人员的培训记录，确认：检查相关人员的培训记录，确认上岗操作人员均已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，培训及考核均在有效期内。确认结果：确认人/日期：（二）验证相关文件确认确认文件正确、齐全、均为现行受控文件。1、气雾剂车间：文件名称文
7、件编号硝酸甘油气雾剂变更辅料验证方案硝酸甘油气雾剂工艺规程净化空调系统的标准操作程序压缩空气系统标准操作程序纯化水系统标准操作程序人员进出十万级洁净区更衣标准操作程序十万级洁净区清洁消毒标准操作规程为民为民 硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案- 6 -硝酸甘油气雾剂配药岗位标准操作程序十万级灌、封、充岗位标准操作程序试漏岗位标准操作程序硝酸甘油气雾剂包装岗位标准操作程序WYGC20 型灌液机标准操作程序WQH 微型封口机标准操作程序WQG 微型灌气机标准操作程序全自动不干胶印字贴标机标准操作程序KINGLY18 型喷码机标准操作程序 确认结果：确认人/日期：2
8、、质量管理部文件名称文件编号硝酸甘油气雾剂变更辅料验证方案硝酸甘油气雾剂中间体质量标准硝酸甘油气雾剂中间体检验标准操作规程物料取样管理规程生产过程监控管理规程偏差管理规程TU-1800 紫外分光光度计标准操作规程PYX-DHS 型恒温培养箱标准操作规程MJ-160 霉菌培养箱标准操作规程CLJ-E 型尘埃粒子计数器标准操作规程硝酸甘油气雾剂成品质量标准硝酸甘油气雾剂成品检验标准操作规程微生物限度检验标准操作规程悬浮粒子检测标准操作规程为民为民 硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案- 7 -沉降菌检测标准操作规程检查结论：检查人/日期： 复核人/日期：（三）验证所
9、需的原料、辅料和包材情况确认物料名称级别批号供应商资质是否齐全检验结果是否合格报告书号备注10%硝酸甘油溶液药用是否是否无水乙醇药用是否是否HFC-134a药用是否是否铝罐19ml是否是否阀门 专用是否是否标签专用是否是否说明书专用是否是否纸箱专用是否是否结论：检查人/日期： 复核人/日期：（六）检验仪器设备情况确认仪器名称型号仪器编号是否在验证/校验有效期内备注紫外分光光度计是 否万分之一电子天平是 否十万分之一电子天平是 否高效液相色谱仪是 否恒温培养是 否为民为民 硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案- 8 -霉菌培养箱是 否超净工作台是 否压力锅是 否尘
10、埃粒子计数器 是 否检查人/日期 复核人/日期（七）车间计量器具情况确认设备名称型号器具编号是否在校验 有效期内校验证书号备注压差表是 否温湿度计是 否电子天平是 否电子台秤是 否结论：（七）车间设备情况确认检查人/日期 复核人/日期（八）厂房与公用设施情况确认检查内容检查结果 结论设备名称型号设备编号是否在验证 有效期内验证报告编号清洁状态 备 注微型灌液机是 否微型封口机是 否微型灌气机是 否恒温检漏槽是 否立式小瓶不干胶（）贴标机是 否康迪喷码机是 否远红外线热收缩包装机是 否结论：为民为民 硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案- 9 -水、电、汽能否保证
11、在验证期间正常供应，有没有特殊情况。车间厂房设施是否完整、整洁、无裂缝。温湿度检查压差检查检查人/日期： 复核人/日期：（九）空气净化系统、工艺用水系统及压缩空气系统情况确认检查项目是否在验证有效期内验证报告编号运行状态结论空气净化系统是 否纯化水系统是 否压缩空气系统是 否检查人/日期 复核人/日期六、生产工艺及流程：六、生产工艺及流程： （一）生产处方：以 1000 瓶计：10%硝酸甘油溶液 900g无水乙醇 3600gHFC-134a 适量制成 13000g（二）制备工艺：（1）配药：称取处方量的 10%硝酸甘油溶液，加入处方量的无水乙醇，搅拌 15 分钟，均匀后，用 0.45um 聚丙
12、烯筒式过滤器过滤，进行中间体检测，合格后进入灌装工序（模拟日常批量，灌装应在 12 小时内完成） ；（体现混匀过滤前取样还是过滤后取样，或两者均取样对比）（2）铝罐、阀门脱外（内）包至暂存间 ；为民为民 硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案- 10 -铝罐原辅料阀门（3）灌装、轧盖、充抛射剂：将检验合格后的药液灌装于定量阀门系统的耐压容器中，每瓶灌装药液 4.5g0.1g（灌装时压缩空气的压力不低于 0.4Mpa） ；灌装完轧盖，轧盖后定量将过滤后的抛射剂 HFC-134a 通过阀门充入耐压容器，每瓶充抛射剂 HFC-134a8.5g0.1g（充抛射剂时压缩空气
13、的压力不低于 0.5Mpa） ；（4）检漏：将充好抛射剂的待包装产品置于 402恒温检漏槽中进行检漏，检漏时间不少于 20 分钟，发现有漏气或渗漏样品，应立即剔出；（5）试喷：将检漏合格产品逐一进行试喷 1-2 揿，喷雾呈雾粒分布为合格，不合格的应立即剔除； （6）包装：将试喷合格产品进行贴标签、包装，按照质量标准全检合格后入库。（三）工艺流程图：脱外包称 量配 液过 滤灌、封暂 存脱内包、缓冲暂存充装抛射剂暂存为民为民 硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案- 11 -图例：一般生产区 D级洁净区七、验证实施七、验证实施 1、温湿度及压差监控：现场检查 D 级洁
14、净区温湿度应符合 1826，相对湿度 45% 65%，配料、灌封充岗位压差应大于 10Pa，相应工序观察频率应涵盖该岗位工作开始前、中、后。温湿度、压差监控结果批号 岗位 时间温度（）相对湿度（%）压差（Pa）检查人/日期配料灌封充配料灌封充配料贴签包 装入库试漏抛射剂过滤泵输送试喷为民为民 硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案硝酸甘油气雾剂变更辅料工艺验证方案- 12 -灌封充2、悬浮粒子及沉降菌监控：对配料及灌封充岗位按日常环境监控取样点布局取样检测，悬浮粒子0.5um 应3520000；悬浮粒子5.0um 应29000，沉降菌合格标准（90mm）：应100cfu/4 小时 。环境监控结果
