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1、 酒精性肝病发病机制与药物治疗的研究进展酒精性肝病发病机制与药物治疗的研究进展【摘 要】酒精性肝病（alcohol liver disease，ald）重要致病因素之一是酒精摄入过多，ald 在我国是仅次于病毒性肝炎导致肝损害的疾病，其发病机制复杂，治疗包括戒酒、药物等。现就近年来 ald 的发病机制及药物治疗作一综述。【关键词】酒精性肝病；发病机制；治疗酒精性肝病（alcohol liver disease，ald）是指由于摄入酒精导致肝脏变性所致损伤的慢性肝病的总称，包括酒精性脂肪肝（alcoholic fatty liver，afl） 、酒精性肝炎（alcoholic hepatitis
2、，ah） 、酒精性肝纤维化（alcoholic liver fibrosis，ahf） 、酒精性肝硬化（alcoholic cirrhosis，ac）等。ald 一般隐匿起病，当发现时往往有并发症的发生，因此早期诊断对于降低 ald 的死亡率有很大价值1。本文就 ald 的发病机制和药物治疗研究作一综述。ald 发病机制ald 的致病因素主要为酒精摄入过多，但其发病机制较为复杂，与以下因素相关。众所周知，酒精及其代谢物对肝细胞具有一定毒性作用：主要表现在酒精改变了氧化还原状态（nadh/nad+比值增加）和代谢紊乱（如糖和脂质的代谢） 。长期饮酒还可导致机体内促氧化物质如活性氧体系（ros）
3、、一氧化氮（no）和铁的明显增多和抗氧化物质如谷胱甘肽（gsh）的减少，促进氧化应激，最终导致肝细胞坏死或凋亡。乙醇在经细胞色素系统代谢过程中可生成大量的 ros，引发脂质过氧化（lpo） 。o2-和 ros 可氧化生物膜，破坏细胞的结构和功能，而 lpo 可诱导炎细胞浸润，激活 kupffer 细胞和肝星状细胞（hsc） ，促进肝纤维化的发生。酒精肝纤维化过程的主要参与细胞是 hsc，它被激活后发生形态改变，增殖能力增强，并生成更多的纤维胶原蛋白。乙醇氧化过程中，由 kupffer 细胞合成酶产生的 no 也可造成氧化损伤。肝细胞铁色素堆积是酒精性肝病患者最常见的表现之一，过量铁有细胞毒性，
4、可造成 lpo 和氧化应激。husi 劂鸳-selimovi 劂鸳 a 等2的研究显示，与对照组相比，酒精性肝病患者血清内 no 和铁的水平显著升高，因此认为 no和铁水平可作为酒精性肝病的非侵入性诊断指标。此外，长期饮酒导致肝细胞线粒体内 gsh 含量明显减少，使线粒体结构和功能受到损害，这是酒精对肝脏损伤的最初表现之一。长期饮酒导致营养吸收不良，也会减少食物中抗氧化剂的吸收。此外，内毒素（lps） 、细胞因子、转录因子及 micrornas、干细胞等3在 ald 中也起着一定作用：酒精性肝病时，可造成肠细菌过度生长，肠黏膜通透性增加，肠细菌移位以及正常的免疫功能受抑制等，导致肠源性内毒素血
5、症。lps 可以直接作用于肝细胞引起肝脏损害。酒精破坏 kupffer 细胞，从而阻止血液内的 lps 的清除。lps 与 tlr4 和 cd4 相互结合而活化 kupffer 细胞，最终生成 ros，促进 tnf-a、il-6、ii-10 等炎性细胞因子的释放。这些因子对肝细胞造成损伤，包括细胞浸润和脂肪变性。许多细胞因子如 tnf-a、脂联素、mmp-9，转录因子 nf-b 及瘦素、micrornas 等都对肝病有影响。tnf-a 是最早发现的细胞因子之一，它被活化的巨噬细胞所表达，可促使肿瘤组织坏死。脂联素是一种脂肪因子，是脂肪细胞分泌的一种激素。有研究显示报道，肝脂肪变性患者中，脂联素
6、与 tnf-a 的上升水平与肝脏病变指标呈正相关。mishra a 等4发现下调金属基质蛋白酶 9（mmp-9）可以预防酒精所致的小鼠肝损伤，说明 mmp-9 也参与了 ald 的致病机制。nf-b 是体内广泛存在对氧化应激敏感的一种转录因子，ald 患者 ikk/nf-b 信号通路激活可导致肝纤维化5。有学者报道，严重 afl 患者血清瘦素显著升高，因而认为瘦素与酒精性肝纤维化程度成正相关。此外，micrornas 也参与了 ald 的发病机制6。2.ald 的治疗鉴于引发 ald 的机制较为复杂，人们至今尚不能很有效地预防和治疗。目前 ald 的常规治疗包括戒酒和营养支持，同时必须控制血糖
7、、血脂水平，保护相关脏器，阻断肝纤维化的发生，晚期ald 可进行原位肝移植。当营养治疗无效时，需使用药物治疗。治疗 ald 的药物种类很多，各有一定的效果。由于乙醇及其代谢产物对肝脏具有毒性作用，因此对抗和改善乙醇代谢是重要措施。美他多辛是一种新型的调节乙醇代谢的药物，它可减少乙醇及其代谢产物对肝脏或其它组织的毒性作用时间，从而预防 gsh耗竭和 lpo7，改变酒精引起的精神异常和行为异常。在临床研究和临床实践中，美他多辛适用于急、慢性酒精中毒和 ald，其疗效好，安全性高，因此可作为治疗急、慢性酒精中毒性疾病的一线用药。研究提示另一种改善乙醇代谢的药物丙基硫脲嘧啶（ptu）对重度 ald 有
8、一定效果。氧化应激在 ald 病理机制中是一个关键因素，因此抗氧化和抗纤维化有着潜在的治疗价值。临床上常用的抗氧化药物有 gsh，维生素 e，水飞蓟素等。gsh 可与肝脏内的毒性代谢产物乙醛结合，防止乙醛所致的肝损伤及肝纤维化，大剂量 gsh 有降酶、保肝作用，使 ald 患者的肝功能明显改善。gsh 联合复方甘草甜素治疗ald 可明显抑制肝脏炎症，促进肝功能恢复，还能明显抑制肝纤维化。常用的抗纤维化药物有多烯磷脂酰胆碱、腺苷蛋氨酸、甘利欣、硫普罗宁等。此外，临床上使用较早的抗氧化剂维生素 e 可以结合并清除自由基，避免肝细胞膜及线粒体膜的 lpo，从而减轻肝细胞损伤。水飞蓟素（水飞蓟宾，益肝
9、灵，利肝隆）可保护细胞膜的稳定性、减少 tnf- 的产生，降低肝脏 i 型胶原及 tgf-1 的 mrna 水平等作用8，它还具有免疫调节及抗肝纤维化的功能，因此可用于 ahf、ac 的长期治疗。此外，糖皮质激素可能是较有效的也是研究得较多的治疗 ald的药物。但接受激素治疗的患者容易导致肾功能衰竭，死亡率较高。因此，仍需积极寻找能够替代激素的药物。己酮可可碱是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，它可降低 tnf 基因下游许多效应细胞因子的表达，具有拮抗炎性细胞因子的作用，但仍需进行临床试验。骨胶原系统抑制剂秋水仙碱可抑制白细胞游走，减轻实验性动物的毒性肝损伤，但临床应用方面仍存在一定争议。在戒酒治
10、疗 ald 的同时，某些中药如小柴胡汤、大柴胡汤、枣杞汤、姜黄素、藏红花等9对早期 ald 也有较为明显的治疗效果。3.小结与展望目前，ald 在我国已是多发疾病之一，起病隐匿，其发病机制较为复杂，与氧化应激及多种细胞因子、microrna 和干细胞等有关。因此，进一步阐明其发病机制从而有效治疗 ald 是我国医药工作者面临的重大任务。但最重要的措施应该是预防 ald 的发生，一方面，应积极广泛宣传 ald 的知识，提倡适量饮酒；另一方面，应积极开展 ald 的流行病学调研、选择判断 ald 发病的高危人群，以求对 ald 达到更好的预防。 科【参考文献】duggan ae,duggan jm
11、.alcoholic liver disease-assessment and managementj.aust fam physician,2011,40:590-593.husi 劂鸳-selimovi 劂鸳 a, huski 劂鸳 j, vukobrat-bijedi 劂鸳 z, et al. the role of nitric oxide and ferritin in the pathogenesis of alcoholic liver disease: a controlled clinical studyj.bosn j basic med sci,2009,9:204-20
12、9.gao b, bataller r.alcoholic liver disease:pathogenesis and new therapeutic targetsj.gastroenterology,2011,141:1572-1585.mishra a,paul s,swarnakar s.downregulation of matrix metalloproteinase-9 by melatonin during prevention of alcohol-induced liver injury in micej.biochimie,2011,93:854-866.sunami
13、y,leith?user f, gul s,et al.hepatic activation of ikk/nf-b signaling induces liver fibrosis via macrophage-mediated chronic inflammationj.hepatology,2012,ahead of print.gao b,bataller r.alcoholic liver disease: pathogenesis and new therapeutic targetsj.gastroenterology,2011,141:1572-1585.刘美鑫.酒精性肝病的临
14、床治疗分析j.中外健康文摘,2009,6:126-127.song z, deaciuc i, song m, et al. silymarin protects against acute ethanol -induced hepatotoxicity in micej.alcohol clin exp res,2006,30:407-413.choi js, yoon tj, kang kr, et al. glycoprotein isolated from acanthopanax senticosus protects against hepatotoxicity induced by acute and chronic alcohol treatmentj.biol pharm bull,2006,29:306-314.
