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1、干细胞移植治疗系统性红斑狼疮研究进展摘要：摘要：系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus,SLE）是一种常见的免疫性疾病。病 因尚不明确，其特点为整个免疫系统功能紊乱，细胞凋亡异常，淋巴细胞功能异常，其血 清具有以抗核抗体为代表的多种自身抗体，造成全身多系统器官的慢性损害。传统激素-免 疫抑制剂的治疗方式副作用大，病人需终身服药。近年来，干细胞移植技术已经应用于 SLE 的治疗。本文就自体外周血干细胞移植和间充质干细胞移植治疗 SLE 的研究作一综述。关键词关键词：红斑狼疮，系统性；造血干细胞；移植系统性红斑狼疮(systemic lupus erythemat
2、osus，SLE)是一种以 T 淋巴细胞功能异常、B 淋巴 细胞高度活化，抗核抗体等自身抗体大量产生为特征的多系统受累的自身免疫病1 。大多 数 SLE 患者接受以强的松为主的联合免疫抑制剂治疗。尽管传统的治疗使 SLE 的活动性 降低 80以上，但与此同时免疫抑制剂相关毒副作用却增加了患者的死亡率及病残率， 而且临床缓解后仍有不同程度的复发，多次复发对传统治疗无反应，因此需要开拓一种更 新的治疗模式以提高 SLE 患者的缓解率及远期预后。 自 1996 年 l 例 46 岁女性患者于意 大利首次成功接受 HSCT 后2，国内外文献报道的移植例数已达数百例。近年来，针对 SLE 的干细胞移植主
3、要有自体外周血干细胞移植和间充质干细胞移植，本文主要就这两种 方式的方法的最新进展进行论述。 1.干细胞移植治疗干细胞移植治疗 SLE 的理论基础的理论基础 SLE 是一种病因未明的自免疫性疾病，其发病机制中存在多种免疫细胞(B 细胞、T 细胞和 单核细胞系等)功能紊乱，导致多克隆 B 细胞活化，自身抗体增加、免疫复合物形成3。由 于参与病态免疫的 T、B 淋巴细胞来源于共同的淋系干/祖细胞，因此 SLE 也被认为是一组 异常干/祖细胞增殖分化的多克隆 T、B 淋巴细胞病4。 骨髓中主要包含两大类干细胞：造血干细胞(Hemopoietic Stem cell ，HSC)和间充质干细 (mese
4、nchymal stem cells,MSC)。 造血干细胞移植治疗自身免疫病的原理主要有两方面，一是在预处理时，通过大剂量化疗 或全身照射摧毁患者的异常免疫系统，对自身免疫病起缓解作用;二是移植的自体外周血干 细胞重建正常的免疫系统。在免疫重建中阻断自身抗体的产生或诱导对自身抗原的免疫耐 受，后者被认为是造血干细胞移植治疗 SLE 并使其长期缓解的原理5。 间充质细胞出了有多方向分化能力之外，还有诱导免疫耐受和免疫抑制的特性。有研究表 明，SLE 患者 MSC 表现为生长缓慢，成骨呈脂肪能力异常6。这也为 MSCT 提供了理论 依据。 2.干细胞移植治疗干细胞移植治疗 SLE 的实施步骤的实
5、施步骤 2.1 自体外周血干细胞移植治疗 SLE 的实施步骤 2.1.1 适应证 目前，不同时期、不同中心对入选病例的选择标准不尽相同，对移植时机的把握各家报道 不一。过早接受 AutoHSCT 可能使原本对传统免疫抑制剂治疗有效的患者丧失早期缓解 的机会。增加经济负担，而 SLE 病程越长，受累脏器越多，AutoHSCT 相关的并发症越 明显。根据美国食品与药物监管局和北美大学 I 临床中心讨论通过的入选标准7，SLE 患 者年龄0.5109L，血小板(20-50)109L。 2.2 间充质干细胞移植实施步骤 2.2.1 适应症 目前 MSCT 治疗适应症尚无明确规定，基本与 HSCT 相同
6、，主要为：疾病常规治疗 6 个 月无效；病情进展，脏器损害危及生命；移植后有可能改善生活质量；主要脏器功能可耐 受移植。排除条件：明确感染；不能控制的心律失常或心力衰竭；肺功能检查明显异常； 肾脏明显缩小；肾皮质厚度08 cm；血肌酐442mol/L11。 2.2.2 治疗方法2.2.2.1 细胞来源选择 间充质干细胞是一类具有显著的自我更新和多向分化的细胞，主要存在于骨髓、脐血、脐 带、全身结缔组织和器官间质。根据其来源不同，主要可以分为以下几种： 脐带间充质干细胞 ( umbilical cord mesenchymalstem cells，UC-MSC)是目前临床研究和应 用较多的间充质
7、干细胞之一。它来源于脐带，易于获取，对产妇及新生儿均无伤害；且可 在体外大量扩增，传代稳定；其细胞活性、增殖能力及数量均能得到保证；不受伦理、道 德及法律方面的争论与限制；相对纯净，与干细胞输注相关的病毒和病原微生物感染率远 低于骨髓移植；人脐带 MSCs 不表达或低表达免疫排斥相关标记，免疫原性低，是一类低 免疫原性细胞，不需经过严格配对使用，适宜于不同个体之间的移植12。 脂肪间充质干细胞（adipose-derived stem cells，ADSCs）是近年来从脂肪组织中分离得到 的一种具有多向分化潜能的干细胞。研究发现 ADSCs 细胞能够在体外稳定增殖且衰亡率 低，同时它具有取材容
8、易、少量组织即可获取大量干细胞，适宜大规模培养，对机体损伤 小等优点，而且其来源广泛，体内储备量大，逐渐成为近年来新的研究热点之一13。骨髓 间充质干细胞(BoneMarrowMesenchymalStem Cells，BM-MSC)，是骨髓中除了造血干细胞 以外重要的功能细胞群，具有高度自我更新和多向分化的潜能，并具有支持造血和免疫调 节作用。在不同的诱导条件下，可分化为多种造血细胞以外的组织细胞。BM-MSC 无免疫 原性，能诱导免疫耐受，有促进免疫重建的作用14。 2.2.2.2 干细胞回输 输入前用地塞米松 5 mg 静脉注射，生理盐水开路，接干细胞悬液，最后用生理盐水冲管。 输入过程
9、中应反复摇匀干细胞悬液，以免出现凝集，堵塞管路。 3.疗效评价疗效评价 评判 SLE 移植的长期疗效标准：（1）长期临床完全缓解：即无任何活动性 ADs 的临床症 状；（2）免于治疗：在观察期内无需使用免疫抑制剂，患者血象、体液和细胞免疫学的实 验室参数无异常；（3）长期缓解或可能治愈：缓解期 5 年；（4）近似治愈：缓解期 10 年。有学者提出长期完全缓解定义为连续 5 年以上无疾病活动（SLEDAI 评分 =0） ， 无需狼疮的药物治疗，尤其是激素、抗疟药和免疫抑制剂，但可使用非甾体类抗炎药15。 Auto-HSCT 治疗 SLE 的短期有效率各家报道结果不尽相同，一般在 60%-100%
10、 ,Traynor 等随访 15 例患者(12-66 个月)，平均 36 个月，移植后 15 例全部改善，SLE 病情活动指数 (SLEDAI) 12 例5，补体和抗 dsDNA 全部正常，2 例分别在移植后 37、40 个月有复发， 前者加泼尼松很快控制，后者需同时加 CTX，也很快缓解(移植前对 CTX 无效)，10 例患 者随访 1 年以上不再用免疫抑制剂16。23 个移植中心共 53 例难治性严重的 SLE 患者 ASCT 的治疗结果显示，移植后 12 例患者死亡，其中移植相关死亡者 7 例，治疗后 33 例 （66）疾病缓解，其中 32的病例随后复发17。Gualandi 等报道了
11、8 例 SLE 患者移植 后均获得完全缓解，但是有 2 例复发。SLEDAI 评分从移植前的 90 下降到 9，缓解后患者 服用泼尼松的剂量均小于 5 mg。Statkute 等对 22 例存在抗磷脂综合征的 SLE 患者行 ASCT 治疗，结果显示 18 例患者中位随访至移植后 4 个月停用抗凝治疗，其中 78患者中位随 访至移植后 15 个月未见再次血栓形成18。总体来讲，Auto-HSCT 的短期有效率是值得肯 定的，能使大部分患者的病情得到完全缓解。虽然有一定的复发率，但不论复发率的高低 怎样，复发后的病情一般较移植前轻，用激素及免疫抑制剂大部分患者病情可被控制，而 且很多研究发现 H
12、SCT 后能提高患者对免疫抑制剂的敏感性，对重症 SLE 病人的生存期限 和生活质量有了很大的提高。 MSCT 的应用目前并没有 HSCT 广泛，MSCT 在自身免疫性疾病中的应用还没有足够多的 数据，在严重系统性红斑狼疮患者的有效性和安全性方面亦没有足够资料。夏宇欧等人对 2 例难治性系统性红斑狼疮患者进行了 MSCT 治疗，并分别在 1 月，6 月，12 月对患者进行了随访。结果表明 2 例患者的临床症状完全缓解，异常免疫学指标基本恢复正常，抗体 全部阴转，肾功能、尿常规恢复正常11。根据 SLE 的发病机制，MSC 的免疫调节作用可 能在 SLE 的治疗上起到非常大的作用，因此从理论上讲
13、 MSCT 治疗 SLE 疗效可能更好。 但目前相关资料并不完善，更多方法尚处研究之中。 总而言之，干细胞移植治疗 SLE 的疗效是值得肯定的，并且随着科技的发展以及对系统性 红斑狼疮发病机制的不断深入研究，不久的将来将会有更多创新的治疗方法和手段，干细 胞移植为该病提供了崭新的前景，但仍需通过大样本的试验来证实。参考文献：1Hoffman RW.T cells in the pathogenesis of systemic lupus erythe-matosus.Clin Immunol,2004,113:4-13.2Marmont AM,van Lint MT,Gualandi F,et
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