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1、大连医科大学硕士学位论文急性脑梗死与HLA-DRB1基因多态性的相关研究姓名：迟晓冬申请学位级别：硕士专业：人体解剖与组织胚胎学指导教师：徐飞20080601独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特蔓J , J J n 以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得大连医科大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：& 碴签字日期：盟年月E l学位论文版权使用授权书本学位论文作者及指导教师完全了解大
2、连医科大学有关保留、使用学位论文的规定，同意大连医科大学保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。论文作者签名：迟丛指导教师签名：生k 生 签字日期：趟年月丘日急性脑梗死与H L A D R B l 基因多态性的相关研究硕士研究生：迟晓冬 指导教师：徐飞教授专业名称：人体解剖与组织胚胎学摘要目的：随着生活水平的提高，脑血管疾病已成为目前人类疾病的三大死亡原因之一。脑梗死在脑血管疾病中占有重要的地位，其发生与环境、遗传等多方面因素相
3、关，目前许多证据表明遗传因素和免疫因素在脑梗死的发病中有显著作用。H L A 基因复合体位于人第6 号染色体短臂6 P 2 1 3 1 ，共有2 2 4 的基因座位，占人体整个基因组1 3 0 0 0 ，目前已发现H L A 复合体等位基因总数达到1 0 2 9 个。H L A 分子的主要功能是结合抗原提呈细胞( a n t i g e n p r e s e n t i n gc e l l s ，A P C ) 加工过的内源或外源抗原肽并提呈给T 细胞，参与自我识别、调节免疫反应和异体移植的排斥作用。目前H L A 的应用已从器官移植的组织配型检测扩展到与疾病的关联、亲子鉴定、免疫应答、人
4、类学、某些先天遗传病的早期诊断及未来基因治疗等领域。H L A 系统与免疫调节有关，又是很好的遗传标记，所以脑梗死与H L A 之间有无关联引起了一些学者的兴趣，免疫遗传基因H L A 在急性脑梗死中的作用机制，以及他们之间关系的研究辽宁地区尚无报道。本文的目的是研究H L A D R B l 的多态性，并寻找急性脑梗死的致病易感基因和保护基因，为急性脑梗死病的预防和早期诊断、早期治疗提供科学依据。方法：选取大连市友谊医院神经内科住院的大连籍患者，年龄4 6 - 8 8岁，全部病例诊断按照全国第四届脑血管病学术会议制定的标准确诊，共计3 9 例。均系无血缘关系的大连汉族成人，并除外糖尿病、原发
5、高血压和脑肿瘤患者作为病例组。随机选取大连地区无偿献血志愿者9 9 名，身体健康，体检标准符合“全国采供血管理规范修。家族无遗传病史，年龄在l8 5 5 周岁，均无血缘关系作为对照组。留取病例组与对照组个体外周静脉血3 5 m l ，D N A 提取试剂盒提取D N A 。H L A D R B l 的分型采用P C R S S O 方法，使用美国O n e l a m b d a 公司开发的S S O 分型试剂盒，配合L u m i n e x1 0 0I S 分析系统进行全自动化结果判读和基因分析。在S S O 技术基础上采用流式细胞技术将标记有生物素的序列特异性引物，扩增H L A 等基
6、因座位，扩增产物与标记荧光的寡核苷酸探针进行杂交、冲洗后，在L u m i n e x l0 0 流式细胞仪上进行判读结果。当扩增的D N A 片段与探针结合并发出荧光为阳性，否则为阴性。对照组和病例组的H L A D R B l的各等位基因的基因频率和基因型频率采用直接计数法。采用S P S S 统计学软件，进行X 2 检验计算观察组与对照组之间的差异P 值，以P ，D R B l 1 4 ( 5 1 3 ) ，D R B l 幸0 8 ( 2 5 6 ) a n dD R B l 0 1 ( 1 2 8 ) N oa l l e l eD R B l 1 Oa n dD R B1 16w
7、e r ef o u n di n t h i sg r o u p I nc o n t r o lg r o u p ，t h e r ew e r el3a l l e l e s ，5 2g e n o t y p e s ，a n dt h em o s tc o m m e na l l e l ei sH L A D R B1 15 T h ea l l e l ef r e q u e n c e sf r o mh i g ht ol O Ww e r eH L A - D R B1 丰15 ( i4 ) ，D R B1 1 2 ( 1 3 5 ) ，D R B l 0 9
8、( 1l ) ，D R B l 幸0 4 ( 1 0 5 ) ，D R B l 1 4 ( 1 0 5 ) ，D R B l 0 7 ( 1 0 ) ，D R B l 0 8 ( 9 。5 ) ，D R B l 1 1 ( 6 ) ，D R B l 0 3 ( 3 5 ) ，D R B l 0 l ( 3 ) ，D R B l 1 3 ( 3 ) ，D R B l 1 0 ( 2 ) a n dD R B l 1 0 ( 2 ) 2 C o m p a r i s o no fa l l e l ef r e q u e n c yC o m p a r i s o nt h eg e n e
9、f r e q u e n c yo fH L A D R Blb e t w e e nt h ec a s ea n dc o n t r o lg r o u pa n dPv a l u ew a sc a l c u l a t e d N os i g n i f i c a n td i f f e r e n c eo ft h ea l l e l ef r e q u e n c e sc o u l db ef o u n db e t w e e nt h ec a s e sa n dc o n t r o l sa m o n gH L A D R B l 0 1
10、，D R B I 0 3 ，D R B l 幸0 4 ，D R B l 0 7 ，D R B l 0 9 ，D R B l 1 0 ，D R B l 1 I ，D R B l 1 2 ，D R B l 1 4 ，D R B l 1 5a n dD R B1 16 B u ts i g n i f i c a n td i f f e r e n c ec o u l db ee s t a b l i s h e di nH L A D R BI 0 8( P = 0 0 4 9 ，O R = 4 1 1 ) a n dD R B l 1 3 ( P = O 0 3 8 ，O R - - 0
11、2 4 ) b e t w e e nt h ec a s e sa n dt h ec o n t r o l s 3 C o r r e l a t i o nt e s tG e n ef r e q u e n c yo fD R B1 13i nc a s eg r o u p ( 10 2 6 ) w a ss i g n i f i c a n th i g h e rt h a nt h a to ft h ec o t r o l s ( 3 ) ，a n dP = 0 0 38 ，O R = 4 1 1 P o s i t i v ec o r r e l a t i o
12、nb e t w e e nH L A D R B1 13a n da c u t e5c e r e b r a li n f a r c t i o nc o u l db ee s t a b l i s h e d G e n ef r e q u e n c yo fD R Bl 0 8i nc a s eg r o u p ( 2 5 6 ) w a ss i g n i f i c a n tl o w e rt h a nt h a to ft h ec o t r o l s ( 9 5 ) ，a n dP = O 0 4 9 0 R = 0 2 4 S on e g a t
13、 i v ec o r r e l a t i o nb e t w e e nH L A D R Bl * 0 8a n da c u t ec e r e b r a li n f a r c t i o nc o u l db ee s t a b l is h e d C o n c l u s i o n s ：H L A - D R Bl 13m a yb et h ep r e d i s p o s i n gg e n eo fa c u t ec e r e b r a li n f a r c t i o no ft h eH a ne t h n i ci nD a l
14、 i a n a n dD R Bl 幸0 8m a yb et h ep r o t e c t i v eg e n eo ft h eH a ne t h n i ci nD a I i a n K e y w o r d s ：H L A D R B1A c u t ec e r e b r a l i n f a r c t i o nG e n ep o l y m o r p h i s i mC o r r e l a t i o nA d u l to fH a ne t h n i ci nD a l i a n6急性脑梗死与H L A D R B1 基因多态性的相关研究硕
15、士研究生：迟晓冬 指导教师：徐飞教授专业名称：人体解剖与组织胚胎学 ，士 翮舌随着生活水平的提高，脑血管疾病已成为目前人类疾病的三大死亡原因之一。脑卒中的发病率、致残率和死亡率都很高，是严重危害人类生命和健康的疾病，对社会和家庭经济及人力资源构成巨大负担。脑梗死是指由于脑部血液供应障碍，缺血、缺氧引起的局限性脑组织的缺血性坏死或脑软化。脑梗死在脑血管疾病中占有重要的地位，其发生与环境、遗传等多方面因素相关，高血压、高血脂及不良生活习惯如吸烟作为其发生的危险因素近年来倍受瞩目【1 1 。目前许多证据表明遗传因素和免疫因素在脑梗死的发病中有显著作用，普遍认为脑梗死是由多个基因和环境因素共同作用导致
16、的一类极其复杂的疾病。D u g g i r a l a f 2 】认为遗传因素在卒中的发生中所占比重大约为6 6 7 4 9 ，而血脂、糖尿病、血压、吸烟等危险因素起促进作用。目前对脑梗死候选基因的研究已成为热点，主要根据他们在卒中危险因素、血管活性和损伤后脑反应的角色来选择候选基因。目前发现与缺血性脑血管病相关的易感基因主要与以下几个方面相关：基质沉积：炎症反应；脂类代谢：肾素一血管紧张素系统；同型半胱氨酸代谢；凝血系统【3 1 。脑梗死发生的病理生理机制是在脑血管动脉粥样硬化的基础上，由于血管内皮局部受损，引起血小板聚集、血栓形成而导致的。因此，它的发生可能与脂代谢、动脉粥样硬化的炎性细胞因子、血管内皮细胞受损和平滑肌细胞增生有关。脑梗死的早期诊断对治疗及预后有着极其重要的意义。在其发生、发展的诸多因素中免疫遗传机制的参与从血清学角
