遗传性痉挛性截瘫

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1、遗传性痉挛性截瘫遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia，HSP)是一种神经系统退行性变性疾病，病 理改变主要在脊髓中双侧皮质脊髓束的轴索变性和(或)脱髓鞘，以胸段最重。临床表现为 双下肢肌张力增高，腱反射活跃亢进，病理反射阳性，呈剪刀步态。许多学者认为 HSP 也 属于遗传性共济失调疾病(IAs)的范畴。由 Seeligmuller(1876)首报， strumpell(1880)和 Lorrain(1898)将之定为独立疾病单元，故也称 Striampell-Lorrain 病。流行病学调查，发病 率为 21010 万人口，约占遗传性共济失调的 25，是

2、遗传性共济失调中较多见的类型。目录遗传形式 遗传学和发病机制 病理 临床表现 HSP 分型 1、单纯型 HSP 2、复杂型 HSP HSP 伴黄斑变性（Kjellin 综合征） HSP 伴早老性痴呆（Mast 综合征） HSP 伴精神发育迟滞或痴呆 HSP 伴远端肌萎缩（Tyorer 综合征） HSP 伴视神经萎缩（Behr 综合征） HSP 伴多发性神经病 CharlevoixSageunay 综合征 辅助检查 诊断 鉴别诊断 治疗 预防遗传形式 遗传学和发病机制病理 临床表现 HSP 分型 1、单纯型 HSP 2、复杂型 HSP HSP 伴黄斑变性（Kjellin 综合征） HSP 伴早老

3、性痴呆（Mast 综合征） HSP 伴精神发育迟滞或痴呆 HSP 伴远端肌萎缩（Tyorer 综合征） HSP 伴视神经萎缩（Behr 综合征） HSP 伴多发性神经病 CharlevoixSageunay 综合征 辅助检查诊断 鉴别诊断 治疗预防展开 编辑本段遗传形式国内外研究报道，HSP 的遗传形式可呈常染色体显性遗传(AD)和常染色体隐性遗传 (AR)，少见 X-连锁隐性遗传(XR)，散发病例也不少见。国内学者总结国内文献报道的 HSP(共 117 个家系，435 例患者)的遗传特点，发现常染色体显性、常染色体隐性、X-连锁 隐性遗传分别为 41、13、2 个家系，约占 HSP 的 35

4、.04%、11.11%、1.71%，与国外报道遗 传形式基本一致。 遗传性痉挛性截瘫是一种比较少见的家族遗传性变性病，最常见为 常染色体显性遗传、也有常染色体隐性遗传及 x 链锁遗传。以慢性进性无力与慢性痉挛性 下肢瘫痪为特征。发病机制至今仍不清楚。 编辑本段遗传学和发病机制HSP 有明显的遗传异质性，目前分子遗传学研究发现，HSP 的基因分型至少有 16 型， 已有 4 型疾病基因被克隆。16 型分别为：X-连锁隐性遗传(XR)3 型，分别是 HSP -1，定 位于 Xq28，疾病基因已克隆，为神经细胞粘附分子 L1 基因，即 LICAM 基因；HSP -2 定 位于 Xq22，疾病基因已克

5、隆，为髓鞘蛋白脂蛋白基因，即 PLP 基因；HSP -16 定位于 Xqll。常染色体显性遗传(AD)8 型，分别是 HSP -3A 定位于 14q11.2q24.3；HSP -4 定 位于 2p2221，疾病基因为痉挛蛋白基因(Spastin 基因)；HSP -6 定位于 15q11.1；HSP -8 定位于 8q23q24；HSP-9 定位于 10q23.3q24.1；HSP-10 定位于 12q13；HSP-12 定位于 19q13；HSP-13 定位于 2q24；HSP-17 定位于 llql2。常染色体隐性遗传(AR)5 型，分别是 HSP-5A 定位于 8q1213；HSP-5B

6、尚未定位；HSP-7 定位于 16q24.3，疾病基因为截瘫蛋 白基因(Paraplegin 基因)；HSP-11 定位于 15q13q15；HSP-14 定位于 3q27q28；HSP-15 定位于 14q。 L1CAM 基因编码的神经细胞粘附分子 L1 是粘附分子免疫球蛋白 G 超 家族中的一员，主要在神经细胞中表达，与神经元一神经元粘附以及其他一些重要的神经 元相互作用有关。Jouet 等(1994)，在 HSP-1 研究中发现了 LICAM 基因突变与 HSP-1 发病 相关，突变形式可表现为错义突变、无义突变及缺失突变。另外，LICAM 基因突变还可引 起 X-连锁的 MASA 综合

7、征(Mental Retardation，Aphasia Shuffling gait，Adducted Thumb Syndrome)、X-连锁的脑积水及 X-连锁的胼胝体发育不全。因此，我们称这 4 种病为等位 基因病(allelic diseases)。由于这 4 种病的临床特征显示有相当大的重叠，以胼胝体发育不 全(corpus callosum hypoplasia)、精神发育迟滞(mental retardation)、拇指内收(Adducted thumbs)、遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia)和脑积水(Hydrocephalus)为特

8、征， 最近将这些疾病概括在一起，命名为 CRASH 综合征。 髓鞘蛋白脂蛋白(PLP)基因编 码两个主要髓鞘蛋白：PLP 及其异构体 DM20 蛋白。PLP 的 mRNA 特异性表达于中枢神经 系统(CNS)组织，而 DM20 的 mRNA 可见于 CNS、心脏及其他组织。PLP 约占 CNS 髓鞘 总蛋白含量的 50%，其生物功能主要是在髓鞘形成及保持功能结构中发挥作用。Saugier- Veber 等(1994)突变分析研究发现在 HSP-2 患者有 PLP 基因突变，确定 PLP 基因是 HSP-2 的疾病基因。有趣的是 PLP 基因突变还与佩-梅病(Pelizaeus-Merzbach

9、er disease，PMD)发病 有关。因此，HSP-2 和 PMD 也为等位基因病。已发现 PLP 基因突变有 30 余种，点突变约 占突变的 15%20%，常见于 HSP-2；重复突变多见于 PMD。 Hazan 等(1999)研究发 现 Spastin 基因突变引起 HSP-4。Spastin 是一种氨基酸 ATP 酶(Amino Acid ATPase，AAA) 蛋白家族的一个成员。HSP-4 广泛表达于人类成人及胎儿组织，定位于核中，与 26S 蛋白 酶同源，可能与核蛋白生物功能和聚集有关。到目前为止，40%50%HSP-4 被发现有 spastin 基因的突变，约有 39 种，包

10、括 11 种错义突变、6 种无义突变、10 种剪接位点突变、 8 种小缺失突变、3 发病遗传家族图(2 张)种插入突变和 1 种大缺失突变等。 Ciorgio Lasari 等(1998)在HSP-7 病人中发现了 Paraplegin 基因的一种 9.5kb 缺失的杂合突变，另外他们还发现了两种 移码突变，导致截短的 Paraplegin 蛋白的产生，确定 paraplegin 基因是 HSP-7 的疾病基因。 Paraplegin 是一种线粒体金属蛋白酶，与酵母线粒体 ATP 酶高度同源，转染的 Cos-7 细胞 免疫荧光分析和体外线粒体表达实验表明，Paraplegin 蛋白存在于线粒体

11、内膜，它有线粒体 膜内蛋白水解作用，分子伴侣(chaperone)样活性，线粒体蛋白翻译后的装配，多肽链的错 误折叠或翻译等功能有关。在有 Paraplegin 突变的两个病人的肌活检分析中发现存在典型 的线粒体氧化磷酸化缺陷，提示此缺陷可能是 HSP-7 型疾病神经变性的一种发病机制。 编辑本段病理基本的病理形态改变主要是双侧皮质脊髓侧束的轴索变性和脱髓鞘，以胸段最重；皮 质脊髓前束脱髓鞘往往不很严重；双侧脊髓小脑束和薄束也有脱髓鞘改变。此外，前角细 胞、巨锥体细胞、基底节、脑干、小脑、视神经等也可有病理改变。Behan 和 Maia 两次尸 检研究后认为在脊髓中上行和下行长束远端的轴索变性

12、是 HSP 的特征性表现，最近在有 para ptegin 基因突变的 HSP 病人的股四头肌肌肉活检时发现有破碎红纤维(RRF)及细胞色 素 C 氧化酶(COX)阴性纤维，这显示有线粒体功能异常。至于线 病理图片(4 张)粒体异常仅仅与 HSP-7 有关还是在其他基因型 HSP 中都存在仍不清楚。目 前仅有少量病理研究，可见脊髓的皮质脊髓侧束变性，胸髓较重，皮质脊髓前束、脊髓小 脑束、薄束有不同程度病变，脊髓前角、基底节、小脑、脑干、视神经也受累。Paraplegin 基因突变所致 SPG7 患者肌活检可发现蓬毛样红纤维（RRF） 。 编辑本段临床表现HSP 的发病年龄多见于儿童期或青春期，

13、但也可见于其他年龄段。男性略多于女性。 常有阳性遗传家族史。临床表现为缓慢进展的双下肢痉挛性肌无力，肌张力增高，腱反射 活跃亢进，膝、踝阵挛，病理征阳性，呈剪刀样步态等。可伴有视神经萎缩、视网膜色素 变性、锥体外系症状、小脑性共济失调、感觉障碍、痴呆、精神发育迟滞、耳聋、肌萎缩、 自主神经功能障碍等。还可有弓形足畸形。部分 HSP 家族有遗传早现(Anticipation)现象。 编辑本段 HSP 分型Harding(1984)的分型方法为大多数学者接受。Harding 按临床表现分为两型： 1、单纯型 HSP是临床最常见的 HSP。主要表现为痉挛性截瘫，也有遗传异质性，呈常染色体显性遗 传，

14、或常染色体隐性遗传，病理改变主要在脊髓锥体束变性，而脊髓小脑束、后索改变不 明显。显性遗传的 HSP 又按年龄分为早发型和晚发型。早发型最多见，常于 35 岁前发病， 这型 HSP 患者行走较迟，双下肢僵硬，不灵活，痉挛性瘫痪，腱反射亢进、膝踝阵挛阳性， 病理征阳性。双上肢可有轻微手指活动不灵活，腱反射活跃，深感觉障碍随病程进展而越 来越明显。括约肌障碍和弓形足也可见。晚发型患者常于 4065 岁出现行走困难，临床表 现类似早发型，但双下肢肌无力、深感觉障碍、括约肌障碍更常见。 2、复杂型 HSP临床上较少见，除痉挛性截瘫表现外，常伴有脊髓病损外的伴发症状体征，遗传异质 性更明显。 Fergu

15、son-Critchley 综合征：临床特点是中年起病，四肢锥体束征，踝反射 减弱或消失，其他腱反射亢进。四肢协调障碍，深感觉略减退。眼部症状主要是眼球震颤， 侧向及垂直注视受限，假性眼肌麻痹。锥体外系损害表现四肢僵硬，不自主运动，面部表 情少，可有前冲步态。呈常染色体显性遗传。 HSP 伴黄斑变性（Kjellin 综合征）于 20 岁左右开始发生痉挛性截瘫，伴小脑性构音障碍，精神运动发育迟滞，视网膜色 素变性。呈常染色体隐性遗传。 HSP 伴早老性痴呆（Mast 综合征）起病于 20 岁左右，痉挛性截瘫，伴有构音障碍，痴呆，手足徐动症。呈常染色体隐性 遗传。痉挛性无力伴双手和腿部小肌肉进行性

16、萎缩、精神发育迟滞和中心性视网膜变性等； 合并眼肌麻痹称为 BarnardScholz 综合征。 HSP 伴精神发育迟滞或痴呆又称鱼鳞癣样红痉挛样截瘫精神发育迟滞（Siogren-Larsson）综合征：幼儿期发 病或生后不久出现颈、腋窝、肘窝、下腹部及腹股沟等皮肤弥漫性潮红和增厚，随后皮肤 角化脱屑，呈暗红色鳞癣，痉挛性截瘫或四肢瘫（下肢重） ，常伴假性球麻痹、癫痫大发作 或小发作、手足徐动、轻至重度精神发育迟滞等；1/3 的病例视网膜黄斑色素变性导致视力， 可见视神经萎缩或审神经炎，但不失明；患儿身材矮小，牙釉质发育不全，指（趾）生长 不整齐。预后不良，多在发病不久死亡，罕有存活至儿童期。呈常染色体隐性遗传。 HSP 伴远端肌萎缩（Tyorer 综合征）于儿童早期起病，主要表现为痉挛性截瘫，假性球麻痹，伴有远端肌萎缩、身材短小， 轻度小脑症状，手指徐动和耳聋等，部分病例不自主苦笑，构音障碍，到 2030 岁不能走 路。呈常染色体隐性遗传。 HSP 伴锥体外系体征：如静止震颤、帕金森样肌强直