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1、第16章制剂新技术第16章制剂新技术?固体分散技术固体分散技术?包合技术包合技术?微囊与微球的制备技术微囊与微球的制备技术?脂质体的制备技术脂质体的制备技术?纳米乳与亚纳米乳的制备技术纳米乳与亚纳米乳的制备技术?纳米囊与纳米球的制备技术纳米囊与纳米球的制备技术第一节固体分散技术第一节固体分散技术一、概述一、概述?固体分散体（solid dispersion）固体分散体（solid dispersion）系指 药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分 散在某一固态载体物质中所形成的分散 体系。系指 药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分 散在某一固态载体物质中所形成的分散 体系。?将药物制成固体分散体所采
2、用的制剂技 术称为将药物制成固体分散体所采用的制剂技 术称为固体分散技术固体分散技术。固体分散技术固体分散技术固体分散技术固体分散技术1961年提出。是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的技术。其目的是为了提高难溶性药物的1961年提出。是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的技术。其目的是为了提高难溶性药物的溶出速率和溶解度溶出速率和溶解度，从而提高药物的吸收和生物利用度。将，从而提高药物的吸收和生物利用度。将固体分散体固体分散体作为中间体，用来制备比如速释或者缓释制剂、肠溶制剂。作为中间体，用来制备比如速释或者缓释制剂、肠溶制剂。依据：依据：Noyes-Whitney方程，溶出速率随
3、分散度增加而提高。Noyes-Whitney方程，溶出速率随分散度增加而提高。固体分散技术的特点：固体分散技术的特点：?增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，以提 高药物的吸收和生物利用度；增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，以提 高药物的吸收和生物利用度；?控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特 性；控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特 性；?利用载体的包蔽作用，掩盖药物的不良嗅味 和刺激性；利用载体的包蔽作用，掩盖药物的不良嗅味 和刺激性；?使液体药物固体化等。使液体药物固体化等。二、载体材料二、载体材料（一）水溶性载体材料（二）难溶性载体材料（三）肠溶性载体材料（一）水溶性载体材料（二）难溶性载
4、体材料（三）肠溶性载体材料一、水溶性载体材料一、水溶性载体材料? 聚乙二醇（PEG）：聚乙二醇（PEG）：良好的水溶性，较低的 熔点（50-63良好的水溶性，较低的 熔点（50-63C），化学性质稳定。常用的有PEG4000、PEG6000、PEG12000等。C），化学性质稳定。常用的有PEG4000、PEG6000、PEG12000等。? 聚维酮类（PVP）：聚维酮类（PVP）：熔点高，对热稳定，易 但吸潮。熔点高，对热稳定，易 但吸潮。? 其他：其他：其他：其他：表面活剂类、有机酸类、糖类与醇表面活剂类、有机酸类、糖类与醇表面活剂类、有机酸类、糖类与醇表面活剂类、有机酸类、糖类与醇 类、
5、纤维素衍生物、其它亲水材料等。类、纤维素衍生物、其它亲水材料等。类、纤维素衍生物、其它亲水材料等。类、纤维素衍生物、其它亲水材料等。二、难溶性载体材料二、难溶性载体材料? 纤维素类：纤维素类：乙基纤维素（EC）乙基纤维素（EC）是 一理想的不溶性载体材 料，广泛应用于缓释固体分散体。EC能溶于乙醇等多种有 机溶剂，采用溶剂分散法制备。EC的粘度和用量均影响释 药速率，可加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以 调节释药速率，获得更理想的释药效果。是 一理想的不溶性载体材 料，广泛应用于缓释固体分散体。EC能溶于乙醇等多种有 机溶剂，采用溶剂分散法制备。EC的粘度和用量均影响释 药速率
6、，可加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以 调节释药速率，获得更理想的释药效果。? 聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树脂类：为含季铵基的为含季铵基的聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂Eudragit （包括RL和RS等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠 液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固 体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。Eudragit （包括RL和RS等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠 液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固 体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。?其他类：其他类：脂质材料、微溶的表面活性剂等脂质材料、微溶的表面活性剂等三、肠
7、溶性载体材料三、肠溶性载体材料?聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树脂类：常用号及号聚丙烯酸树脂，前 者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中 溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体 分散体。常用号及号聚丙烯酸树脂，前 者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中 溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体 分散体。?纤维素类：纤维素类：醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维 素酞酸酯（HPMCP醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维 素酞酸酯（HPMCP，其商品有两种规格，分别为 HP50、HP55）以及，其商品有两种规格，分别为 HP50、HP55）以及羧甲乙纤维素（
8、CMEC）羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶 于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放 和吸收、生物利用度高的固体分散体。等，均能溶 于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放 和吸收、生物利用度高的固体分散体。固体分散体的类型固体分散体的类型固体分散体的类型固体分散体的类型?简单低共熔混合物：简单低共熔混合物：药物和材料共熔后，骤冷固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形式分散在载体材料中。药物和材料共熔后，骤冷固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形式分散在载体材料中。?固体溶液：固体溶液：药物在载体材料中以分子状态分散。药物在载体材料中以分子状态分散。?按溶解情况分为：完全互溶
9、和部分互溶；按晶体结构，分为置换型和填充型。按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结构，分为置换型和填充型。?共沉淀物：共沉淀物：药物和载体形成共沉淀无定形物。药物和载体形成共沉淀无定形物。固体分散体的制备方法固体分散体的制备方法固体分散体的制备方法固体分散体的制备方法一、熔融法：一、熔融法：将药物与载体材料混合均匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法关键在于高温下的迅速冷却，在高的过饱和状态下，胶态晶核迅速形成。将药物与载体材料混合均匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法关键在于高温下的迅速冷却，在高的过饱和状态下，胶态晶核迅速形成。二、溶剂法（共沉淀法）：二、溶剂法
10、（共沉淀法）：将药物和载体共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的共沉淀物。将药物和载体共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的共沉淀物。三、溶剂-熔融法：三、溶剂-熔融法：将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均匀，按熔融法冷却。本法适合于液态药物（鱼肝油、维生素A、D、E等）。将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均匀，按熔融法冷却。本法适合于液态药物（鱼肝油、维生素A、D、E等）。四、溶剂-冷冻干燥法：四、溶剂-冷冻干燥法：将药物和载体材料共
11、溶于溶剂中，冷冻干燥，除去溶剂。将药物和载体材料共溶于溶剂中，冷冻干燥，除去溶剂。五、研磨法：五、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混合，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与载体材料以氢键结合，形成固体分散体。将药物与较大比例的载体材料混合，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与载体材料以氢键结合，形成固体分散体。?六、双螺旋挤压法：六、双螺旋挤压法：将药物与载体材料 混合置于双螺旋挤压机内，经混合、捏 制而成固体分散体，无需有机溶剂，同 时可用两种以上载体材料，制备温度可 低于药物熔点和载体材料的软化点，因 此药物不易破坏，制得的固体分散体稳 定。将药物与载体材料 混合置于双螺旋挤压机内，经混合、
12、捏 制而成固体分散体，无需有机溶剂，同 时可用两种以上载体材料，制备温度可 低于药物熔点和载体材料的软化点，因 此药物不易破坏，制得的固体分散体稳 定。? ?应注意的问题：应注意的问题：? ?. .适用于小剂量的药物；适用于小剂量的药物；? ?. .存储过程中易老化。存储过程中易老化。固体分散体的速释和缓释原理固体分散体的速释和缓释原理?速释：速释：药物高度分散在在载体中，以分子状态、胶体状态、微晶和无定形态存在，载体材料可以阻止药物的聚集，有利于药物的迅速释放。载体材料提高药物的可润湿性，保持药物的高度分散性，对药物有抑晶作用，从而促进药物的溶出。药物高度分散在在载体中，以分子状态、胶体状态
13、、微晶和无定形态存在，载体材料可以阻止药物的聚集，有利于药物的迅速释放。载体材料提高药物的可润湿性，保持药物的高度分散性，对药物有抑晶作用，从而促进药物的溶出。?缓释：缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材料制成固体分散体。由于载体材料形成了网状骨架结构，药物的溶出必须通过载体材料的药物采用疏水或者脂质类载体材料制成固体分散体。由于载体材料形成了网状骨架结构，药物的溶出必须通过载体材料的网状骨架网状骨架扩散，达到缓释目的。扩散，达到缓释目的。固体分散体的物相鉴定固体分散体的物相鉴定?溶解度及溶出速率溶解度及溶出速率?热分析法热分析法?粉末X射线衍射法粉末X射线衍射法?红外光谱法红外光谱法?核磁共振
14、谱法核磁共振谱法?定义定义?发展发展?组成及分类组成及分类?包合原理包合原理?包合材料包合材料第二节第二节第二节第二节包合技术包合技术包合技术包合技术定义定义包合技术：包合技术：系指一种分子被包嵌于另一种分子的孔穴结构内，形成包合物的过程。系指一种分子被包嵌于另一种分子的孔穴结构内，形成包合物的过程。包合物（inclusion compound）：包合物（inclusion compound）：是一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的复合物。是一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的复合物。包合物的组成包合物的组成?主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子(药物
15、)容纳在内，形成分子囊。主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子(药物)容纳在内，形成分子囊。主分子（host molecule）客分子（guest molecule）主分子（host molecule）客分子（guest molecule）分子囊分子囊包合物的分类包合物的分类包合物的分类包合物的分类按主分子的构成分为：按主分子的构成分为：?多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚?单分子包合物：环糊精单分子包合物：环糊精?大分子包合物：葡聚糖凝胶大分子包合物：葡聚糖凝胶按主分子形成空穴的几何形状分为：按主分子形成空穴的几何形状分为：?管形包合物管形包合物
16、?笼形包合物笼形包合物?层状包合物层状包合物包合材料包合材料环糊精（cyclodextrin，CYD)：环糊精（cyclodextrin，CYD)：淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶性白色结晶粉末。结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，内部为疏水性。有、三中CYD，最常用的为-CYD。淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶性白色结晶粉末。结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，内部为疏水性。有、三中CYD，最常用的为-CYD。1.环糊精的分子结构1.环糊精的分子结构OOOOOOOOOOOOOOROHOROHOHOHORHOHOROHOHOHOOHOHOHOROH HOHORO三种三种三种三种CYDCYDCYDCYD的基本形质的基本形质的基本形质的基本形质梭柱状梭柱状棱柱状棱柱状针状针状结晶形状（从水中得到）结晶形状（从水中得到）23223218.518.5145145溶解度（g/L,25）溶解度（g/L,25）+177.4+1
