药品申报资料样板

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1、卡莫氟软胶囊（规格：50mg） （一）综述资料（资料项目 1） 第 1 页 共 48 页药品名称药品名称通用名：卡莫氟软胶囊汉语拼音：Kamofu Ruanjiaonang 英文名：Carmofur Solf Capsules 本品主要成份为卡莫氟，其化学名称为：N-己基-5-氟-3，4二氢2,4-二氧代1(2H)-嘧啶甲酰胺。结构式为： 分子式：C11H16FN3O3分子量：257.26命名依据：本品为软胶囊，主要成份为卡莫氟，是参照收载于中国药典2005年版二部 “卡莫氟片”改剂型研制成的软胶囊剂。据中国药典委员会中国药品通用名称的命名原则，采用处方内主要药物名称结合剂型的命名原则，将本品

2、命名为“卡莫氟软胶囊” 。参考文献：参考文献：1、中国药品通用名称，国家药典委员会，1999 年，人民卫生出版社2、中国药典 2005 年版二部“卡莫氟片”卡莫氟软胶囊（规格：50mg） （一）综述资料（资料项目 1） 第 2 页 共 48 页立题目的与依据立题目的与依据自 1957 年科学家 Duschinsky 首次合成氟尿嘧啶（5-Fu） ，开辟了抗代谢抗肿瘤药物的新篇章。多年的临床实践已充分证明了 5-Fu 的抗肿瘤疗效。但也发现存在着以下缺点：半衰期短、口服吸收不规则，且个体差异很大、毒副作用大及脂溶性低。1968年前苏联科学家 Hiller 博士首次合成了替加氟（Tegarfur、

3、FT-207、喃呋啶） ，替加氟具有脂溶性高、口服吸收规则、胃肠吸收迅速、半衰期长（18.6 小时）的优点，其副作用近为 5-Fu 的 1/7，而化疗指数则高 2 倍，成为第二代 5-Fu 衍生物代表药物。该产品于 1974 年在日本上市，国内 1979 年由山东济南制药厂首家研制和上市。受第三代产品的启发，为进一步提高疗效，降低毒副作用，改善在体内的代谢途径和分布状态，1975 年日本尾崎庄太郎首次成功合成了第三代氟尿嘧啶类抗肿瘤药物卡莫氟（Carmofur,HCFU） 。HCFU 是日本山之内制药株式会社和三井制药株式会社共同开发，三井制药株式会社生产，以 Mifurol（嘧福禄）商品名上

4、市。中国最大的抗肿瘤药科研与生产基地之一山东齐鲁兴华制药厂（原济南制药厂）于 1997 年独家获卫生部批准的卡莫氟正式批准文号（卫药准字241） 。现批准文号：国药准字号H10970058。卡莫氟在日本上市后，受到医药界的普遍重视，现为临床基本用药。在日本名古屋召开的国际氟尿嘧啶衍生物会议上受到与专家的好评。由于卡莫氟为临床必需、疗效确切、质量稳定、副作用小、服用方便、有推广应用价值的药品，所以日本药典自13 版所收载。卡莫氟原料及其片剂也收载于中国药典2005 年版二部中。卡莫氟为5-Fu的潜效药物（前体药物） ，动物试验证明对六种生长迅速的肿瘤有抑制作用，本品的抗瘤谱比5Fu和替加氟广，且

5、治疗指数也高于5-Fu和替加氟。其作用机理是：HCFU在体内经过分解代谢缓慢放出5-Fu，由于5-Fu具有抗代谢抗肿瘤作用，抑制DNA及RNA合成或干扰其功能，从而发挥抗肿瘤作用。卡莫氟对胃癌、直肠癌、结肠癌、乳腺癌、食管癌和头颈部恶性肿瘤等治疗安全有效，经口服吸收在体内缓慢放5-Fu，与放疗结合可以起到增敏作用。卡莫氟与5-Fu无交叉耐药，且具有更长的药物消除半衰期，血药浓度持续时间长，不需经肝脏代谢，不良反应比5-Fu少。HCFU 的抗瘤谱广，治疗指数高，是非肝脏代谢依赖性药物，肝功能不良者也可使用。HCFU 对肿瘤细胞的有一定的选择性，它对消化系统癌、乳腺癌、头颈部癌有较好的疗效，对大肠

6、癌的化学敏感性更高。本研究将HCFU 包入脂质体，可进一步改善药物的分布，增强卡莫氟软胶囊（规格：50mg） （一）综述资料（资料项目 1） 第 3 页 共 48 页药物的作用强度，与单抗偶联后，会提高药物作用的选择性，从而大大降低药物的毒副作用。体外细胞毒实验显示，卡莫氟免疫脂质体由于其偶联有特定抗体，对表面具有特定抗原的靶细胞的生长抑制作用明显提高，对靶细胞的杀伤力是其游离药物的35.9倍，普通脂质体的10.6倍，而对非靶向细胞的杀伤力则与普通脂质体相近。说明免疫脂质体对靶细胞的作用具有专一性。癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。因此，世界卫生组织和各国政府

7、卫生部门都把攻克癌症列为一项首要任务。20 世纪以来，由于自然科学的发展、基础理论研究与新技术的应用，肿瘤学研究有了长足的进步。尽管恶性肿瘤已成为人类致死的第 1 或第 2 位原因，但肿瘤学的进展已使肿瘤患者的13 有根治希望。卡莫氟已经成为肿瘤化疗的常规用药之一。但是国内生产卡莫氟片（规格：50mg）的厂家经文献检索现只有山东齐鲁兴华制药厂生产，还不能满足广大肿瘤患者的需要。由于卡莫氟遇水很不稳定，在制粒和贮存中易分解为 5Fu；其比重轻,固体状易产生飞扬，对环境及人员产生危害。软胶囊制剂由于具有生物利用度好，密封、安全，药剂稳定，剂量准确，外形美观，携带和使用方便等特点，生产中不易产生粉尘

8、，对人员和环境不会带来污染，国内外市场前景广阔，发展潜力巨大。我们根据药物的特性（卡莫氟不溶于水，有一定的脂溶性，在油性介质中很稳定）及软胶囊剂生物利用度高，吸收快的特点，研制了卡莫氟软胶囊（规格：50mg） ，以增加药物生物利用度和临床用药安全性。本品按照国家药品注册管理办法化学药品注册分类及申报资料要求，我公司研制的卡莫氟软胶囊按照化学药品第 5 类要求进行研究。卡莫氟软胶囊（规格：50mg） （一）综述资料（资料项目 1） 第 4 页 共 48 页对对主主要要 研研究究结结果果的的总总结结及及评评价价卡莫氟在日本上市后，受到医药界的普遍重视，现为临床基本用药。在日本名古屋召开的国际氟尿嘧

9、啶衍生物会议上受到与专家的好评。由于卡莫氟为临床必需、疗效确切、质量稳定、副作用小、服用方便、有推广应用价值的药品，所以日本药典自13 版所收载。卡莫氟原料及其片剂也收载于中国药典2005 年版中。根据药品注册管理办法申报资料要求，我们主要研究了以下内容：一、药品名称一、药品名称通用名：卡莫氟软胶囊汉语拼音：Kamofu Ruanjiaonang英文名：Carmofur Solf Capsules本品主要成份为卡莫氟，其化学名称为：N-己基-5-氟-3，4二氢2,4-二氧代1(2H)-嘧啶甲酰胺。结构式为： 分子式：C11H16FN3O3分子量：257.26二、卡莫氟软胶囊卡莫氟软胶囊( (规

10、格：规格：50mg)50mg)的工艺研究的工艺研究1、 处方：卡莫氟 50g 大豆油 598.5g 蜂蜡 1.5g共制 1000 粒 胶皮处方： 明胶: 100kg 甘油: 35kg 纯水: 90kg 羟苯乙酯: 100g卡莫氟软胶囊（规格：50mg） （一）综述资料（资料项目 1） 第 5 页 共 48 页二氧化钛: 600g 三氧化二铁： 200g 共制 225.9kg2.工艺制备： 1) 把大豆油 598.5g 加入夹层锅中加热至 90，加入卡莫氟（过 80 目筛）50g，搅拌至溶解，加入处方量的蜂蜡，搅拌下冷至常温，备用。2) 检测含量，根据含量要求，计算丸重。待压丸。 3) 把称好的

11、甘油、水放入化胶锅中，开搅拌，加热至 6570，缓慢加入已称好的明胶，继续加热搅拌，待明胶完全溶解后，开启真空泵，使锅内真空度达到0.8Mpa，除去胶液气泡后，把羟苯乙酯、二氧化钛、三氧化二铁用少量水溶解后倒入液锅中搅拌均匀，胶液水分在 3842%，经 80 目滤袋放入保温桶，保温 5560，待压丸。 4) 把已配好的内容物，胶液分别放进软胶囊成型机的料斗和胶箱中，胶箱温度保持 602，按内容物重量和丸型装上合适的模具，开始进行压丸，丸重在要求标准重量5%范围内控制丸重，按工艺要求每半小时称丸重一次，当发现异常立即调整。5) 出丸后，经转笼定型干燥 4 小时。6) 把丸子上筛放进温度 2022

12、，相对湿度 3035%的干燥房中干燥到胶皮水分 810%，收丸，抛光，把大小丸、漏油丸选出，密封保存，待检。7) 送检合格即可进行包装入库。3. 按本配方和工艺配制，经影响因素试验考察、试制放大试验，证明本品处方合理、工艺操作方便可行。4. 已完成的稳定性实验表明，按该处方、工艺生产的卡莫氟软胶囊质量稳定，可有效地确保产品质量符合质量标准规定。三、质量研究三、质量研究参考国家药品标准工作手册 、 中国药典 2005 年版及国家药监局关于新药临床前研究的指导原则，对本品外观性状、鉴别、检查、溶出度、 有关物质 、微生物限度检查、含量测定逐项进行检验和方法学验证，确定了质量标准（草案） ，该标准（

13、草案）主要参照中国药典2005 年版卡莫氟和卡莫氟片标准制定。放大生产的样品按质量标准（草案）全检均符合规定。四、稳定性试验研究四、稳定性试验研究1、加速试验将模拟市售包装(铝塑包装)的三批样品,置于相对湿度 755%,温度 402的条卡莫氟软胶囊（规格：50mg） （一）综述资料（资料项目 1） 第 6 页 共 48 页件下,放置六个月,于 0、1、2、3、6 个月分别取样，考察其结果，与 0 月的测试结果进行比较，结果表明，在加速试验条件下，样品的外观及内在质量未见明显变化，按有关规定有效期暂定两年。 2、长期留样观察试验将模拟市售包装(铝塑包装)的三批样品,置于 202,相对湿度 601

14、0%的条件下,进行留样考察,在 0、3、6、9、12、18、24、36 个月按考察项目考察。已考察 6 个月，结果与 0 月比较，其外观及内在质量均无明显变化。此项试验仍在继续进行中。卡莫氟软胶囊（规格：50mg） （一）综述资料（资料项目 1） 第 7 页 共 48 页卡莫氟软胶囊说明书、起草说明及相关参考文献卡莫氟软胶囊说明书、起草说明及相关参考文献【药品名称药品名称】通用名：卡莫氟软胶囊英文名：Carmofur Solf Capsules 汉语拼音：Kamofu Ruanjiaonang本品主要成份为卡莫氟，其化学名称为：N-己基-5-氟-3，4二氢2,4-二氧代1(2H)-嘧啶甲酰胺。

15、结构式为： 分子式：C11H16FN3O3分子量：257.26【性状性状】 本品为软胶囊，内容物为微黄色乳状混悬液体。【适应症适应症】 主要用于消化道癌（食道癌、胃癌、结直肠癌），对乳腺癌亦有效。【规格规格】 50mg【用法用量用法用量】 成人口服一次 4 粒，一日 34 次；或按体表面积一日 140mg/m2，分 3次口服。联合化疗一次 2 粒，一日 3 次。【不良反应不良反应】 血液系统偶见白细胞、血小板减少。神经系统偶见言语、步行及意识障碍、椎体外系反应等。消化道反应有恶心、呕吐、腹痛、腹泻，罕见消化道溃疡。肝肾功能异常，有时出现胸痛、ECG 异常。其它有皮疹、发热、水肿等。【禁忌禁忌】 对本品过敏者禁用。【注意事项注意事项】（1） 用药期间定期检查白细胞、血小板计数，若出现骨髓抑制，酌情减量，必要时停药。（2） 轻度胃肠道反应不必停药，给予对症处理。（3） 有肝肾功能障碍的病人使用时应慎重，酌情减量。高龄老年患者，营养不良患者都应慎用。（4） 服药期间应避免酒精性饮料。卡莫氟软胶囊（规格：50mg）