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1、RAS系统作用机制系统作用机制血管紧张素原肾素血管紧张素I血管紧张素转化酶（ACE）血管紧张素II血管收缩醛固酮分泌增加血压上升4.2.6影响影响RAS系统的药物系统的药物肾素血管紧张素醛固酮（肾素血管紧张素醛固酮（RAS）系统对血压调节有重要影）系统对血压调节有重要影 响，在不同阶段抑制或阻断某些活性物质都可达到降压目的。响，在不同阶段抑制或阻断某些活性物质都可达到降压目的。1、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂 （ACE inhibitor, ACEI）是一类进展较快的抗高血压药物是一类进展较快的抗高血压药物 ，已上市的普利类已有约已上市的普利类已有约20种种卡托普利卡托普利C
2、aptopril化学名化学名l-（3-巯基巯基-2-D-甲基甲基-l-氧丙基）氧丙基）-L-脯氨酸脯氨酸理化性质理化性质 白色或类白色结晶粉末，略带有大蒜气味。有白色或类白色结晶粉末，略带有大蒜气味。有两种晶两种晶 形形，一种为不稳定的，熔点较低，一种为不稳定的，熔点较低，mp8788，另一种为稳，另一种为稳 定型，熔点较高，定型，熔点较高，mp105.2105.9 。 。结晶固体稳定性好，水溶液发生结晶固体稳定性好，水溶液发生氧化氧化反应，生成二硫化物，强烈反应，生成二硫化物，强烈 条件酰胺也可水解条件酰胺也可水解 作用机制作用机制 血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂的代表药物，具
3、有舒张外周的代表药物，具有舒张外周 血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量降低血容量的作的作 用，使用后无反射性心率加快，不减少脑肾血流量，无中枢副作用，使用后无反射性心率加快，不减少脑肾血流量，无中枢副作 用，无耐受性，停药后也无反跳现象。用，无耐受性，停药后也无反跳现象。HSNOCOOH卡托普利卡托普利临床临床 用于用于中、重度高血压中、重度高血压及及急、慢性充血心力衰竭急、慢性充血心力衰竭的治疗的治疗副作用副作用 少数病人出现少数病人出现皮疹和味觉消失皮疹和味觉消失等。等。特点特点 与其它降压药相比，该类药物具有以下特点：与其它降压
4、药相比，该类药物具有以下特点：适用于各型高血压，在降压的同时，不伴有反射性心率加快适用于各型高血压，在降压的同时，不伴有反射性心率加快长期应用，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍长期应用，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍可防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞增生肥大可防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞增生肥大 ，可发挥直接及间接的心脏保护作用。，可发挥直接及间接的心脏保护作用。NHNOCOOHOONHNOCOOHHOONH2依那普利依那普利赖诺普利赖诺普利RAS系统作用机制系统作用机制血管紧张素原肾素血管紧张素I血管紧张素转化酶（ACE）血管紧张素II血管收缩醛固酮分泌增加血压上升
5、2、血管紧张素、血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂血管紧张素血管紧张素II是是RAS发挥作用的活性物质，发挥作用的活性物质，阻断阻断AII与受体结合与受体结合 就可阻断就可阻断RAS的生物效应。血管紧张素受体拮抗剂是作用最直的生物效应。血管紧张素受体拮抗剂是作用最直 接的药物。接的药物。氯沙坦氯沙坦 Losartan第一个第一个口服高效，高选择性，竞争性和高口服高效，高选择性，竞争性和高 特异性的特异性的AT1受体拮抗剂受体拮抗剂。它的作用时间。它的作用时间 长，无内在拟长，无内在拟All活性。活性。2、血管紧张素、血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂第一个血管紧张素受体拮抗剂第一个血管紧张素受
6、体拮抗剂 是肽类拮抗剂是肽类拮抗剂沙拉新（沙拉新（ Saralasin），是，是70年代初发展起来的，由于其性质类似年代初发展起来的，由于其性质类似AII， 故对故对A受体特异高，但它对受体特异高，但它对A不仅呈不仅呈竟争性抑制作用竟争性抑制作用，并，并 且对且对 A受体受体还有部分激动作用还有部分激动作用，口服无效口服无效。N NNHNN NClOH可用于可用于高血压高血压和和充血性心力衰竭充血性心力衰竭。本品没。本品没 有有 ACEI的咳嗽等副作用，而只是的咳嗽等副作用，而只是引起血浆引起血浆 肾素活性和血浆肾素活性和血浆 AI和和AII水平代偿性增高水平代偿性增高。抗高血压药物通常按作用
7、部位抗高血压药物通常按作用部位分类分类1、作用于神经末梢的药物、作用于神经末梢的药物2、作用于中枢神经系统的药物、作用于中枢神经系统的药物3、作用于毛细小动脉的药物、作用于毛细小动脉的药物4、神经节阻断药、神经节阻断药5、肾上腺素受体阻断剂、肾上腺素受体阻断剂6、影响、影响RAS系统的药物系统的药物7、作用于离子通道的药物、作用于离子通道的药物8、利尿药、利尿药1、钙拮抗剂、钙拮抗剂 2、钾通道开放剂、钾通道开放剂4.2.7作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物钾通道开放剂的作用十分广泛，特别是作用于钾通道开放剂的作用十分广泛，特别是作用于ATP敏感钾通道敏感钾通道，其临床应用前景相当诱人。
8、这些作用包括，其临床应用前景相当诱人。这些作用包括降压降压，抗心绞痛抗心绞痛， 对心肌缺血的保护作用对心肌缺血的保护作用，治疗，治疗外周血管阻塞性疾病外周血管阻塞性疾病，抗哮喘抗哮喘， 对抗平滑肌对抗平滑肌（膀恍，输尿管等）过敏反应及治疗（膀恍，输尿管等）过敏反应及治疗肌疲劳肌疲劳等。等。钾通道开放剂降压作用是最早被发现的药理作用，与钙拮抗剂钾通道开放剂降压作用是最早被发现的药理作用，与钙拮抗剂 不同，钾通道开放剂的降压活性来自不同，钾通道开放剂的降压活性来自对血管平滑肌的直接舒张对血管平滑肌的直接舒张 作用，降压活性比钙拮抗剂强。目前认为钾通道开放剂的降压作用，降压活性比钙拮抗剂强。目前认为
9、钾通道开放剂的降压 机理是：作用于机理是：作用于ATP敏感的钾通道，使细胞膜发生超极化，降敏感的钾通道，使细胞膜发生超极化，降低细胞内的钙离子浓度，而导致血管扩张，血压下降。低细胞内的钙离子浓度，而导致血管扩张，血压下降。吡那地尔吡那地尔作为降压的药物，作为降压的药物，1987年在丹麦上年在丹麦上 市。鼠和狗市。鼠和狗24 h尿中其尿中其N-氧化物排泄量约占氧化物排泄量约占 剂量一半，人则为剂量一半，人则为 8090%。本品。本品N-氧氧 化物心血管扩张活性化物心血管扩张活性相当于母药的相当于母药的1/31/5 ，推测不影响降压效果。，推测不影响降压效果。活体内试验证明，本品降压效果与基线血压
10、活体内试验证明，本品降压效果与基线血压 水平有水平有线性关系线性关系：血压愈高，效果愈佳。在：血压愈高，效果愈佳。在 0.52.5mg/kg剂量范围内，降压效果有剂量剂量范围内，降压效果有剂量 相关性，不良反应包括相关性，不良反应包括水肿水肿 、心悸和头痛、心悸和头痛 等等吡那地尔吡那地尔NNHNHNNON NCOOH色满卡林色满卡林4.2.8 利尿剂利尿剂起搏细胞功能失调或房室节传导阻滞都可以引起心律失常。起搏细胞功能失调或房室节传导阻滞都可以引起心律失常。 疾病如动脉粥样硬化，甲状腺机能亢进以及肺病都可能是始发诱因。疾病如动脉粥样硬化，甲状腺机能亢进以及肺病都可能是始发诱因。 心律失常可由
11、心律失常可由冲动形成障碍冲动形成障碍和和冲动传导障碍冲动传导障碍或二者兼有所引起。或二者兼有所引起。 针对心律失常发生的机制，药物的基本针对心律失常发生的机制，药物的基本电生理作用电生理作用概括如下：概括如下： 1降低自律性降低自律性，药物抑制快反应细胞，药物抑制快反应细胞Na+内流或抑制慢反应细胞内流或抑制慢反应细胞Ca2+内流内流 就能降低自律性。药物促进就能降低自律性。药物促进K+外流，增大最大舒张电位，使其较远离阈电外流，增大最大舒张电位，使其较远离阈电 位，也将降低自律性。位，也将降低自律性。 2减少后除极与触发活动减少后除极与触发活动，早后除极的发生与，早后除极的发生与Ca2+内流
12、增多有关，因此钙内流增多有关，因此钙 拮抗药对之有效。迟后除极所致的触发活动与细胞内拮抗药对之有效。迟后除极所致的触发活动与细胞内Ca2+过多和短暂过多和短暂Na+内内 流有关，因此钙拮抗药和钠通道阻滞药对之有效。流有关，因此钙拮抗药和钠通道阻滞药对之有效。 3改变膜反应性而改变传导性改变膜反应性而改变传导性，增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性，增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性， 而减慢传导都能取消折返激动，前者因改善传导而取消单向阻滞，因此，而减慢传导都能取消折返激动，前者因改善传导而取消单向阻滞，因此， 停止折返激动，某些促停止折返激动，某些促K+外流加大最大舒张电位的药如苯妥英钠有此作
13、用外流加大最大舒张电位的药如苯妥英钠有此作用 ；后者因减慢传导而使单向传导阻滞发展成双向阻滞，从而停止折返激动；后者因减慢传导而使单向传导阻滞发展成双向阻滞，从而停止折返激动 ，某些抑制，某些抑制Na+内流的药如奎尼丁有此作用。内流的药如奎尼丁有此作用。 4改变有效不应期（改变有效不应期（Effective refractory period，ERP）及动作电位时程）及动作电位时程 （Action potential duration，APD）而减少折返。）而减少折返。4.3抗心律失常药抗心律失常药4.3抗心律失常药4.3抗心律失常药4.3.1抗心律失常药的分类抗心律失常药的分类一、一、经典分
14、类经典分类I类抗心律失常药，即类抗心律失常药，即钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂。这类又可以分为三种：。这类又可以分为三种：IA类即类即 膜稳定剂。通过与心肌细胞膜上的钠通道蛋白相结合，使钠通道变膜稳定剂。通过与心肌细胞膜上的钠通道蛋白相结合，使钠通道变 窄或关闭，阻止钠离子内流；窄或关闭，阻止钠离子内流；IB类轻度阻滞钠通道，使其缩短复极类轻度阻滞钠通道，使其缩短复极 化，提高颤动阈值；化，提高颤动阈值；IC类明显阻滞钠通道，使传导减慢。类明显阻滞钠通道，使传导减慢。II类抗心律失常药，即类抗心律失常药，即受体拮抗剂受体拮抗剂，能竞争性地与肾上腺素受，能竞争性地与肾上腺素受 体结合，而产生拮抗肾上腺
15、素或体结合，而产生拮抗肾上腺素或-激动剂的效应。激动剂的效应。类抗心律失常药，即类抗心律失常药，即延长动作电位时程的药物延长动作电位时程的药物。类抗心律失常药，即类抗心律失常药，即钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂，具有抑制钙离子内流、降低，具有抑制钙离子内流、降低 心脏舒张自动去极化速率而使窦房结冲动减慢的作用。心脏舒张自动去极化速率而使窦房结冲动减慢的作用。二、二、按作用机理分类按作用机理分类1、离子通道阻断剂、离子通道阻断剂 包括钠通道阻断剂、钙通道阻滞剂和钾通包括钠通道阻断剂、钙通道阻滞剂和钾通 道阻断剂，钾通道阻断剂即对应于经典分类中的类。道阻断剂，钾通道阻断剂即对应于经典分类中的类。2、-阻
16、断剂两大类。阻断剂两大类。抗心律失常药物的分类及特点抗心律失常药物的分类及特点分类分类 典型药物典型药物作用作用Ia奎尼丁奎尼丁 普鲁卡因胺普鲁卡因胺 丙吡胺丙吡胺适度阻滞钠通道，与心肌细胞膜上的钠适度阻滞钠通道，与心肌细胞膜上的钠 通道蛋白相结合，使钠通道狭窄或关通道蛋白相结合，使钠通道狭窄或关 闭，限止钠内流，又称为膜稳定剂。闭，限止钠内流，又称为膜稳定剂。 Ib利多卡因利多卡因 妥卡尼妥卡尼 美西律美西律轻度阻滞钠通道，缩短复极化，提高颤轻度阻滞钠通道，缩短复极化，提高颤 动阈值动阈值Ic氟卡尼氟卡尼明显阻滯钠通道，明显减慢传导，延长明显阻滯钠通道，明显减慢传导，延长 PR、QRS时限时限普萘洛尔普萘洛尔抑制交感神经活性抑制交感神经活性胺碘酮胺碘酮 托西溴苄胺托西溴苄胺延长延长APD及及ERP维拉帕米维拉帕米抑制钙离子缓慢内流抑制钙离子缓慢内流4.3.2 钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂NOHOHNH奎尼丁奎尼丁
