《质量标准与安全性检查(西安)》由会员分享，可在线阅读，更多相关《质量标准与安全性检查(西安)（48页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、药品质量标准与注射剂安全性检查天津市药品检验所 唐元泰第一部分 安全性研究与药品质量标准制订v质量标准的目的：安全性、有效性、 质量可控性v药品的批准文件：批准件(批准文号)、 质量标准、说明书一.药物的非临床安全性研究v目的:为临床用药和质量标准提供依据v内容：v急性毒性试验（毒性反应、半数致死量 、最小致死量、最大耐受量），毒性分 级、为标准和其它非临床、临床试验提 供依据，如异常毒性、遗传毒性v长期毒性试验（积蓄毒性，靶器官、最 大无毒剂量），药品、杂质、有机溶剂 、重金属、农药等，为标准和临床试验 提供依据v生殖毒性试验 （生殖功能、致畸、围产期),说明 书中孕妇用药的A、B*、C*、
2、D*、X* ,性激素 、农药、有机溶剂v遗传毒性试验 （基因突变、染色体畸变）马兜铃 酸、亚硝胺、环氧化物v致癌试验 （致突变剂、长期用药）苯、亚硝胺 、黄曲霉毒素、砷、铅、铬、镉 、镍v依赖性试验 (精神依赖、身体依赖)镇痛、镇静 药、中枢兴奋药v一般安全性试验（中枢神经系统-重金属、农药 ，心血管，呼吸系统，植物神经系统、消化 系统、泌尿系统.过敏、刺激性、溶血试验 ）v毒代动力学试验:推定临床剂量、限值标准v内分泌毒性试验 :植物激素，二恶英v免疫毒性试验: 免疫抑制剂，抗原性、中 药v非临床安全性试验为质量标准中制订杂质的 测定限值提供依据，如有机溶煤残留二.临床安全性研究vI期临床（
3、安全性，药代）vII期临床（安全有效剂量范围）vIII期临床（有效性，不良反应和剂量）vIV期临床（不良反应和剂量）v为确定安全性检查限值提供剂量依据，如热 原、内毒素、降压、过敏等三. 危险性评价v危险性( risk，risk level) : 指特定条件下有 毒物质所致危害的概率。它常以特定条件下 某个群体中在特定时段内发生病例的百分数 进行表示；能够依据实际发生的病例数或预 测未来发生的病例数，或依据实验资料外推 得出的危险性 v20世纪70年代前安全性评价，80年代开始 危险性评价，危险性评价是制订质量标准、 环保标准，以及确定安全性限值的定量依据 。有关基本概念和定义v无可见有害作用
4、水平(no observed adverse effect level，NOAEL) 与最低可见有害作用水平( LOAEL)v有阈效应（threshold effect）与无阈效应（致癌 作用，过敏反应？）v参考量(RfD):是估算人群（包括敏感的亚群）每日 容许接触量,与每日容许摄入量（ADI）相同，可 推导出终生接触不产生有害健康影响的接触量v基准剂量(BMD):从剂量-反应曲线上与110 %反 应率相对应的有效剂量 v估算接触量（estimated exposure dose EED）， 以各种来源和接触途径测定和估算的化学物总量 危险性评价过程v包括危害性鉴定、接触评价、剂量-反应评价
5、及危 险性特征判定四项内容 v有阈效应评价主要计算公式:v参考量RfD=NOAEL(无有害作用水平)/UFSMF或参考量RfD= BMD(基准剂量)/UFS MFUFS 为不确定系数;MF为校正系数v无阈效应有定性和多种定量计算模型。v危险性评价存在多种不确定因素，尚在研究过程 中RfD时选用不确定系数和校正系数 v一般考虑人群变异率时采用10的UFS v动物与人之间的反应差异，一般用10的UFS v没有慢性资料，只有90天资料时采用10的UFS v而使用最低的LOAEL时采用3的系数 v对不完整的资料，一般采用3-4的系数 v限值制订应考虑“安全性和危险程度、适应症、临 床剂量、用药时间、工
6、艺水平、稳定性、三废污 染、环保、测定方法灵敏度和精密度等因素”例: 溶剂残留量浓度限度（）计算PDE：人每日对溶剂可接受的最大摄入量PDE=NOEL x体重调节 /F1xF2xF3xF4xF5NOEL：动物不反应量，F1 种间差、F2 个 体差、F3 研究时间、F4 严重系数、F5 可变系数乙腈：小鼠13周口服不反应量约50mg/kg.天PDE=50mgx50kg/12x10x5x1x1=4.1mg/天=1000 x PDE /剂量乙腈： C=1000 x 4.1mg /10g=410PPm四.药品质量标准研究工作v研究目的：为制订原料和制剂质量标准提供 依据；为非临床和临床研究提供质量一致
7、性 ；为药品临床用药安全、有效、质量可控提 供保障v研究内容 ： 性状，鉴别，检查，含量测定 ，稳定性。理化性质、方法学验证、标准确 定v质量标准研究：与工艺、临床的动态互动四. 杂质与安全性v 性状和鉴别： 杂质可能影响性状，干 扰鉴别，影响安全性，“重视外加杂质 的鉴别”.v检查项目：v 酸硷度和渗透压： 刺激性、细胞损伤 （注射剂、眼药水），“渗透压的安全 性”v 有关杂质： 原辅料、试剂在生产和贮 存中产生的副产物、降解物有毒杂质或 普通杂质，“安全性和质控的需要”例：葡萄糖：氯化物、硫酸盐、亚硫酸盐、可溶性 淀粉、蛋臼质、钡盐、钙盐、铁盐、砷盐 v已知杂质检查:“质量控制和安全性 需
8、要” 葡萄糖注射液中5-羟甲基糠醛 地高辛中洋地黄毒苷 安乃近中4N-去甲安乃近 缩宫素与升压素 青霉胺中的青霉素 四环素中的差向脱水四环素v不溶性微粒和可见异物-血管栓塞(肺, 脑)形成。v 注射剂每ml中10微米以上 不得过25粒，25微米以 上不得过粒。（显微记数法，光阻法）v 静脉滴注用乳剂v注射用混悬液，不得用于静脉注射和椎管注射。v滴眼剂主药10微克中大于50微米粒子不得多于2个， 不得有大于90微米的粒子。v“微粒限值标准的安全性未经过临床和实验验 证”v有机溶媒残留-根据毒性，致癌性分类v一类:不可接受毒性，可疑或致癌.苯、 四氯化碳 、 二氯乙烷 等，28PPmv 二类:毒性
9、不大，限制使用.乙腈410（PPm，下 同）、 氯仿60、环氧乙烷3880、 乙二醇62、 正己烷290、甲醇3000、吡啶200、甲苯890、 二甲苯2170等v三类：低毒、理相.醋酸、乙醇、丙酮、醋酸乙 酯、乙醚、丙醇、二甲亚砜等，5000PPmv四类：尚无足够毒理学资料，石油醚、三氯乙 酸、异辛烷等v溶出度生物利用度，过量不良反应（ 苯妥英钠、洋地黄）缓释、控释、迟释 制剂有效性、安全性的变化v防腐剂、附加剂用量的限制：苯酚 0.5%，甲酚0.3%，焦亚硫酸钠0.1%- 0.2%，吐温80的危险性和应用在研究 中（安全性、用量、质量问题） v微囊、微球、脂质体制剂的安全性和质 量控制：包
10、封率、突释效应、渗漏率、 氧化指数、粒径及其分布重金属-铅，镉，汞，铬，镍，110PPm 砷和硒 砷0.45PPm, 硒50PPmv铅：骨髓、神经、生殖、致癌v镉：骨骼、胚胎毒、肝肾、前列腺癌v汞：神经(记忆、运动、视野)、多脏器毒性 、垂体甲状腺v铬：(6价)鼻中隔穿孔、皮肤溃疡、肺癌v镍：镍痒、神经、心肌传导、肺、鼻咽癌v钡：心血管、麻痹、流产v砷：(3价5价有机)心血管、消化道、黏 膜穿孔、神经炎、染色体畸变、肺癌前变、 皮肤癌v硒：(高量)肝肾、动物致畸、致癌(人未定)农药残留-神经毒性:含氯农药(6660.2,DDT0.2,五 氯硝基苯0.1等),有机磷（对硫磷0.05,乐果0.1,
11、甲 胺磷0.1,敌敌畏0.2等).氨基甲酸酯类(西维因2.0 叶蝉散等)除虫菊类(低毒,低残留,溴氰菊酯0.5,氰戊菊酯 0.2)v有机氯：DDT可疑致癌、生殖毒,666肝肠肺 癌,其他主要神经毒、可疑致癌v有机磷：神经毒，毒性有差别，不稳定v除虫菊类：鱼类毒性大v氨基甲酸酯类：抗胆碱酯酶、肝肾(高剂量)v无菌-感染,注射剂,手术、烧伤、严重损伤局 部用药v微生物限度检查感染细菌数(口服1000/g）、霉菌数（100/g）、 大肠、沙门、金黄、绿脓。螨、黄曲霉毒素 0.020.005PPmv热原、细菌内毒素-发热，降压，休克（限值:L=K/M K为人每公斤体重每小时最大 可接受的内毒素剂量,即
12、300内毒素单位 /60Kgh 或185EU/m2h,M为为人每公斤体 重每小时最大供试药品剂量,特殊情况做必要 调整）v异常毒性检查-急性毒性杂质(抗生素,中药注 射剂,生化药品，生物制品)v降压物质检查- 组胺、类组胺物质(抗生素, 生物制品,动物提取物),心血管反应杂质v过敏反应检查-致敏物质(右旋糖酐,细胞色素 C).v溶血，凝集-血液系统毒性反应，静注v刺激性-致炎症和疼痛的制剂(浓度、给药途 径)v升压物质升压素（垂体提取物）v化学药品-聚合物(变应原，抗生素， 分子排阻色谱法)、晶体和手性药物(生 物特异性)v中药注射剂：蛋白质、鞣质、树脂、草 酸盐、钾离子，“干扰试验与方法研究
13、”v医疗器械-细胞毒性试验,生物相容性 试验(细胞,组织，血液变化)v生物制品-病毒外因子检查，外源性 DNA残留，菌体残留，抗生素残留第二部分 注射剂的安全性检查一、注射剂安全性检查法 项目设置1.中药注射剂安全性检查法项目设 置v中药安全性检查项目有热原（细菌内 毒素）、过敏反应物质、血压反应物 质、异常毒性、溶血与凝聚、刺激性 等项，根据注射剂的用法与用量和危 险性评定设定相应检查项目。v如注射液为肌内注射，可设异常毒性、 热原（内毒素）、过敏反应物质等检查 项。“必要时设刺激性项”v如注射液为静脉注射，必需设包括异常 毒性、热原（内毒素）、过敏反应、降 压物质、溶血与凝聚等所有安全性检
14、查 项，其中热原(内毒素)检查项,应以热原 检查为主。“临床类过敏反应与降压物 质有关应加以重视”2.对化学药品（包括生化药品）中注 射液安全性查项目设置 v 如注射液为肌内注射,而且原料为化学合成,一般 可不设异毒、热原(内毒素)、过敏、降压、刺激性 、溶血等检查项。但动植物和微生物发酵提取物 、临床剂量大者应经相关研究后，考虑设定除降 压物质和溶血外的安全性检查项目v如注射液为静脉注射，必需有内毒素（热原）检 查项,以内毒素检查为主，如该药有解热作用或毒 性较大(如抗肿瘤药),影响热原检查，设内毒素检 查项较合理。如药品严重干扰内毒素检查，则用 热原检查合理v如注射液原料来自中药、动物脏器
15、和微 生物发酵液提取，若有可能混入毒性杂 质而又缺乏有效的理化分析方法，则应 考虑异常毒性试验。v如注射液为静脉注射且含有原料来自中 药提取物,并有可能混入具有溶血和血 细胞凝聚物质时，应考虑设溶血和凝聚 检查项。v用于鞘内、腹腔、眼内注射者应设刺激 性或细胞毒检查项v如注射剂原料来自中药、动物脏器和微生物 发酵液提取,并有可能混入异源蛋白或未知致 敏原，如无可靠灵敏的的蛋白检查方法且临 床有较高的过敏反应的发生率，应考虑设过 敏反应检查项。(蛋白质测定、确定致敏性)v如注射液为静脉注射，原料来自中药、动物 脏器和微生物发酵液提取,有可能混入组胺、 类组胺等降血压和类致敏反应化合物时,应考 虑
16、设降压物质或组胺类物质检查项目。3.用于注射剂辅料安全性生物检定检 查项目设置 v注射剂和眼用制剂的辅料使用面广、使用期长、 使用量大、来源复杂，与药品的安全性直接相关 ，应重点控制。应在质量标准中配合理化分析方 法设安全性生物检查项目，品种的剂量限值应根 据辅料的来源、性质、用途、用法用量而定。v辅料均应按用途设“微生物限度”检查项，直接用于 无菌制剂应设“无菌”检查项。v来源于动植物、微生物发酵提取的辅料，用 于注射剂时，如无相关的理化测定方法,应 参照注射剂安全性检查的要求考虑设“过敏 反应物质”、“降压物质” 、“异常毒性”等检查 项。v用于鞘内和腹腔注射剂、眼用制剂的专用辅 料根据其使用最高浓度应考虑设“剌激性”检 查项。二、安全性检查项目方法和 限值确定指导原则1.热原(细菌内毒素)检查v热原检查：家兔法，临床一次最大剂量的 2
