抽血测癌,并非主角

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1、2013 年 12 月 6 日星期五主编： 王璐 编辑： 牟一 校对： 么辰Tel押 （010） 62580730E-mail押“一滴血测肺癌！” 随着多家媒体对清华教授罗永章 “热休克蛋白 90 （Hsp90） ” 的 研究造成误读和之后研究者的 “辟谣” ，“肿瘤标志物” 走入了人们的视野。去医院抽血， 人 人都不陌生， 但是对于 “肿瘤标志物” 这一名词， 多数人不甚了解。其实， 抽血测癌， 检测血 液中肿瘤标志物的含量， 根据其数值高低来判断是否有患癌风险， 然而异域文明 遥远而亲切地中海地区曾是多元文化 的汇集之地， 它复杂、 多样的文 明史一度推动了欧洲甚至人类 社会、 文明的发展

2、进程。近日， 中国国家博物馆展出了 280 件 （套） 与地中海文明相关的文 物，展品均从法国卢浮宫博物 馆藏品中挑选，期待能够为更 多的中国公众提供一个了解地 中海四千年历史和欧洲古典文 化、 文明的窗口。本次展览将跨 年展出至 2014 年 2 月 10 日。 贡晓丽摄“一滴血测癌” 的报道一出现， 科学网博主周 明和韩建纷纷发表博客进行 “声讨” 和质疑， 并及 时向广大网友进行科普。 “Hsp90 已被发现多年，而且一直有人在 研究其与肿瘤的相关性。 新闻发布说它是首次发 现的全新肿瘤标志物显然过头了。 ” 周明表示。 同 时，韩建找到了一篇 2005 年有关 Hsp90 的文 献综述

3、，该综述早已阐述了 Hsp90 在肿瘤诊 断、 预后和指导治疗方面的应用。 “ 一滴血诊断 XX 经常被用作噱头， 或被 掌控资源的组织作为一个研究目标，或被公众 （包括领导） 觉得很神。 是 一滴 这个样品量或样 品体积小得不得了？ 还是 血 这种东西作为被测 物是重大突破？都不是！” 周明表示。 “一滴血测癌” 之所以 “神奇” ， 可以成功地忽 悠大众， 缘于人们对 “肿瘤标志物” 这一概念的陌 生。并不特异肿瘤标志物 （Tumor Marker， TM） 主要是指 癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质， 或是 宿主对体内新生物反应而产生的物质。 它可以在 血清、 血浆、 其他体液、 组

4、织提取物或石蜡固定的 组织中检测到， 存在于细胞浆和细胞核中， 与细 胞表面膜相连， 在血液中进行循环。 据介绍， 临床 常见肿瘤如肺癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 胃癌、 胰腺癌、 前列腺癌、 宫颈癌、 肝癌等的确诊和治疗中都会 测量肿瘤标志物含量。 “作为一种简便、 快捷、 经济且非侵入性的诊 断工具， 肿瘤标志物的发展十分迅速。 ” 中日友好 医院检验科、 输血科主任， 主任医师曹永彤向记 者介绍道，“目前已命名的肿瘤标志物已有 100多种， 主要可分为蛋白质类、 糖脂类、 激素类、 酶 类、 抗体类及癌基因产物等几大类。” 单一的肿瘤标志物诊断肿瘤缺乏足够的灵 敏度和特异性， 因此影响了它在

5、疾病筛选中的常 规应用。 “临床上使用的肿瘤标志物除了甲胎蛋白 AFP 与前列腺特异性抗原 PSA 外，大多数既无 器官特异性， 也无肿瘤特异性。” 曹永彤介绍道， “除 AFP 可作为肝癌、 PSA 可作为前列腺癌的诊 断标准外， 其他肿瘤均无特异性的诊断标志物。 ” 同样， 卫生部中日友好医院乳腺甲状腺外科 主任、 主任医师黄林平介绍道：“目前， 人们还没 有发现 100%特异的肿瘤标志物，特异性最高的 AFP 对于肝癌的诊断也只有 70%左右。” “肿瘤细胞具有多样性， 往往无规律可循， 目 前人们只掌握皮毛。而且， 一个肿瘤可以分泌出 多种肿瘤标志物， 最终还是要看有无病变。 ” 黄林

6、 平表示。 因此， 检查一种癌症会测量多个肿瘤标志物 指标， 比如检查消化道肿瘤 （胃癌、 肠癌、 肝癌、 胰 腺癌， 胆道肿瘤） 一般有 5 项指标， 分别为 AFP、 糖类抗原 CA199、 CA125、 CA153 和癌 胚抗 原 CEA。 对于肺癌， 首都医科大学宣武医院胸外科主 任、 主任医师支修益表示， 肺癌的肿瘤标志物很 不特异，一般临床有五六种肿瘤标志物，比如 CEA、 神经元特异性烯醇化酶 NSE、 CA199、 鳞癌 SCC 等，“每个医院有不同的检查套系” 。 “如果 Hsp90 仅仅是众多肿瘤标志物中 的一个， 其价值也不是太大。但如果它对肺癌 的特异性远高于现有标志物

7、或组合， 其价值就 很大了。” 然而， 周明在美国 NIH 肿瘤研究所 Early Detection Research Network 网站上查找发现， Hsp90 与其他 11 种蛋白标志物组合在 一起对非小细胞肺癌的检测敏感性为 91%， 特 异性为 84%。 “如果单一标志物更好， 就没必要 采用 12 个组合了。”仅起辅助作用在癌症的确诊和治疗中， 血液的贡献到底多 大？曹永彤表示， 大多数肿瘤标志物主要应用于 肿瘤的鉴别诊断、 疗效监测、 预后判断、 复发监测 而非早期诊断和筛查。而且， 肿瘤标志物血清浓 度与肿瘤发展阶段之间有较好的相关性， 因此肿 瘤标志物对肿瘤早期的无症状人群

8、进行筛查意 义较小。 北京协和医院检验科副主任崔巍教授表示， 肿瘤标志物是肿瘤筛查的一个指标，如果 AFP、 CEA、 CA199、 CA125 明显增高 1020 倍对肿瘤 的发生有提示意义。如果增高不大， 可能只由一 些炎症反应引起。 黄林平介绍， 乳腺癌、 妇科肿瘤一般看两项 指标 CA125 和 CA153； CA199 可以提示胰腺癌 的发生。 “比如乳腺癌患者，如果 CA153 和 CA125 指标均呈持续性增高， 一两周后再次检查还有升 高， 患癌的可能性较大； 原发性肝癌患者的 AFP 值会增高，一般超过 500mg/L 而且持续性增高 时， 提示有肿瘤的风险。” 黄林平强调

9、“持续性” ， 如果术前病人的 CA153 值很高，术后有明显下 降， 证明 CA153 是一个可以监测肿瘤的指标。 曹永彤介绍， 在恶性肿瘤治疗结束后， 可针 对肿瘤标志物半衰期的不同， 选择不同的监测时 间和周期， 须注意不应在手术、 放化疗后立即采 血， 以避免此时因肿瘤大量坏死使血清肿瘤标志物水平显著升高。 另外， 可通过建立 “监测日程记录表” 来记录 血清肿瘤标志物浓度的变化， 为肿瘤的复发和预 后判断提供诊断依据。降钙素 （CT） 是甲状腺髓 样癌具有临床诊断意义的较特异的肿瘤标志物， 对甲状腺髓样癌手术治疗和 / 或入射治疗后， 检 测血清降钙素可以监视临床是否有复发或转移，

10、判断预后及对治疗的效应， 对持续性高降钙素患 者宜密切观察随访。“病理” 是金标准“在恶性肿瘤早期，血清肿瘤标志物可与临 床症状、 影像学、 病理检查等相结合， 用于肿瘤的 辅助与鉴别诊断。” 曹永彤说。影像学的检查， 比 如做 CT、 核磁、 X 光、 B 超、 PET-CT， 胃癌的确 诊还要做胃镜检查。 支修益表示， 目前早期肺癌的发现依靠胸部 CT 检查，“而肿瘤标志物的检测对肺癌的确诊 没有多大作用” 。 “医生根据患者病情，为患者进行一系列检查， 排除是否有患癌风险。乳腺癌诊断最主要依 靠乳腺超声和钼靶检查。” 黄林平表示。 每种肿瘤标志物都有一定的假阳性。比如， 如果 AFP 升

11、高了， 不一定患癌， 并且儿童的 AFP 值也比较高；有时出现的是指标的“一过性增 高” ， 往往由组织炎症引起； 一些生理变化， 如妊 娠时 AFP、 CA125、人绒毛膜促性腺激素 （hCG） 也会升高。 以广谱性肿瘤标志物 CEA 普查结肠癌为 例， 由于发病率和灵敏度的影响， 每 10 万人中假 阳性数高达 4998 人，而检查出的结肠癌患者只 有 26 人。 显然， 肿瘤标志物不适宜对无症状的人 群进行普查。 “最终还是要依靠活检， 也就是说， 病理诊断 还是金标准。” 黄林平说。生活百态肿瘤标志物， 你知多少？姻本报见习记者 牟一肿瘤标志物是 1978 年 Herberman 在美

12、国国 立癌症研究所 （NCI） 召开的 “人类免疫及肿瘤免疫 诊断会” 上提出的， 次年在英国第七届 “肿瘤发生生 物学和医学” 会议上被大家确认， 并开始引用。 20 世纪 80 年代， 专家利用杂交瘤技术获得了 能识别肿瘤特异性大分子糖蛋白抗原 （carbohy- drateantigen， CA） ， 并研制了单克隆抗体识别系统。 而且， 随着技术不断成熟， 出现了大量的抗 肿瘤单克隆抗体， 并与同时出现且日新月异的免 疫 学检 测技 术（RIA、 IRMA、 ELISA、 CLIA、 IFA、 TRFIA 等） 相结合， 发展了众多的肿瘤标志物检 测项目并不断地应用于临床。 肿瘤标志物

13、在肿瘤普查、 诊断、 判断预后和 转归、 评价治疗疗效和高危人群随访观察等方面 都具有较大的实用价值。找个全新的绝非易事中国医科院基础医学研究所博士李林（化 名） 向 中国科学报 记者介绍道， 发现一个全新 的肿瘤标志物太难了！ 目前，人类发现的肿瘤标志物已有百余种， 但临床常用的仅有 20 多种，能用于大规模人群 普查的肿瘤标志物则更少。 经典的研究方法是通过对细胞 mRNA 表达 水平差异来判断和寻找潜在的肿瘤标志物。 可以 通过其他方法如蛋白质组学来寻找大规模的肿瘤标志物。 “但是，如何在众多潜在的肿瘤标志物中选 择有意义的标志物并加以验证是个很不容易的 事情。” 李林表示， 实验验证十

14、分漫长， 须通过大 规模人群做临床实验来证明该肿瘤标志物具有 临床意义。血液量有要求血液是临床检验中最主要的被测样品。 “所 以， 用血液检测或 监测 肿瘤， 尽管特异性不高， 却一点也不新鲜。 ” 科学网博主周明表示，“一滴” 也并不神奇， 在医院抽血时， 大家认为一管量太 多， 其实， 测一种肿瘤标志物只会用到几到几十 微升的血液。 北京协和医院检验科副主任崔巍教授介绍， 肿瘤标志物一个套系的指标检测有 34 项， 通常 需要 45 毫升的血清。 血液主要由血清和血细胞组成， 指抽血后 将血液通过离心机离心， 取得的上清液体即为 待检测的血清。 “如果抽取的血液太少， 血清就 少， 上机检

15、测还要留出仪器检测的死腔量。 ” 崔巍表示。 卫生部中日友好医院检验科、 输血科主任曹 永彤介绍道， 各项指标检验方法不同， 标本检测 用量各有不同， 每个标本用量从十几微升至数百 微升不等。产品多为试剂盒据曹永彤介绍， 目前临床应用的检测标志物 均为取得国家食品药品监督管理总局注册的体 外诊断试剂， 多数为试剂盒。主要用于临床常见 肿瘤如肺癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 胃癌、 胰腺癌、 前列 腺癌、 宫颈癌、 肝癌等的鉴别诊断、 疗效监测、 预 后判断、 复发监测。 试剂盒具有性价比高、 高效灵活、 特异性强、 操作简单的优点： 高质量， 低价格； 多个样品可同 时被分析， 灵活确定分析试样的数

16、量； 优选高度 特异的针对肿瘤标志物的配对抗体； 96 孔预包 被板的完整试剂系统等。 国内外多项研究结果显示， Hsp90 在乳腺 癌、 结直肠癌、 小细胞肺癌、 宫颈癌、 肝癌、 食管 癌、 膀胱癌、 甲状腺乳头状癌中都可发生显著改变， 因此， Hsp90 可作为广谱肿瘤标志物。 科学网博主韩健的理解是，“罗教授的贡献是 把 Hsp90 首次应用到肺癌的预后和疗效评估 上， 而且研发了试剂盒， 通过了药监局的审批， 可以 进入市场了。这的确是一个可喜的成果， 需要一个 团队多年的努力， 其中的辛劳和艰难可想而知。”检测靠化学发光当前， 在检测技术上， 肿瘤标志物将生物化 学、 核医学、 免疫学、 细胞学、 病理学、 分子生物学 等诸多学科结合在一起， 不仅使检测项目有了大 幅度的增加， 而且检测的特异性和灵敏度也有很 大的提高。 深圳迈瑞公司技术人员窦佳 （化名） 介绍， 他 们开发的一些试剂盒产品用来检测血液中的成 分， 除了肿瘤标志物， 还可用来检测乙肝、 丙肝、 艾滋病病毒和激素等。 大部分肿瘤标志